Probióticos en las enfermedades alérgicas

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Las enfermedades alérgicas

Las enfermedades alérgicas son cuadros clínicos adversos que resultan de respuestas inmunológicas exageradas e inapropiadas dirigidas contra sustancias exógenas (alérgenos) que son innocuas para la gran mayoría de las personas.

Estas enfermedades responden a una patogenia compleja, surgiendo de interacciones no totalmente conocidas entre factores genéticos y medioambientales. El correcto estudio diagnóstico y la instauración de tratamientos apropiados son fundamentales en función de las características especiales de las enfermedades alérgicas. Se trata de cuadros clínicos con manifestación frecuentemente multiorgánica, que habitualmente siguen un curso crónico, con exacerbaciones en ocasiones severas. Algunas formas de alergia pueden resultar graves y aun fatales, como es el caso de las reacciones anafilácticas. Asimismo, con gran frecuencia producen una importante afectación de la calidad de vida de los pacientes, tanto a nivel físico como psíquico.1

Las enfermedades alérgicas son muy frecuentes, siendo consideradas como una auténtica pandemia del siglo XXI. Además su prevalencia no deja de aumentar.     Se considera que al menos 30% de la población a nivel mundial se encuentra afectada por alguna enfermedad alérgica y se ha estimado que la mitad de la población mundial será alérgica en el 2050.1

Microbioma humano y su rol en la salud y la enfermedad

Para acercarnos a una mejor comprensión de las enfermedades alérgicas resulta conveniente considerar e incorporar conocimientos innovadores que han surgido recientemente. Un buen ejemplo de nueva información y conocimientos refiere a la microbiota y su rol en la salud y la enfermedad. 

La Microbiota es el conjunto de microorganismos, integrado principalmente por bacterias, virus y hongos que viven normalmente en nuestro organismo desempeñando un rol relevante en nuestra salud. Estos microorganismos simbiontes participan en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, como la actividad de las enzimas digestivas, la interacción con el sistema inmunológico, la síntesis de vitaminas o la protección frente a microorganismos patógenos, entre otros.2

De la misma forma, el término Microbioma Humano refiere a la información genética colectiva de todos los microorganismos que habitan el cuerpo humano en condiciones normales. El microbioma humano consiste en aproximadamente 100 trillones de células microbianas, lo cual supera al número total de células humanas por 10 a 1. (Ver Fig. 1). Dadas las implicancias del microbioma en la salud humana se lo ha considerado la contrapartida del Genoma Humano.

Así, el Proyecto Microbioma Humano del National Institute of Health (NIH) viene desarrollándose desde hace más de 10 años.3  Los estudios del microbioma se han desarrollado desde los primeros cultivos bacterianos de la cavidad oral y el intestino hasta los perfiles de biología molecular de las comunidades microbianas de todos los nichos ecológicos del cuerpo humano. Las condiciones de cultivo clásicas fallan en la identificación de más del 80% de las especies bacterianas. Por el contrario, las técnicas moleculares independientes de los cultivos permitieron una exhaustiva identificación del microbioma. Así, la caracterización microbiana a través de la secuenciación del gen para el ARN ribosomal (16 S) universalmente presente en procariotas, y las técnicas de metagenómica, como el “Metagenomic Shotgun Sequencing”,4 permiten un acceso irrestricto a los genes de toda la flora presente en una muestra determinada. 

Los seres humanos adquirimos la mayor parte de nuestro microbioma de otros seres humanos. La colonización comienza en el neonato por el pasaje por el canal de parto y el consiguiente contacto con la flora vaginal e intestinal de la madre (Ver Fig. 2). Luego del nacimiento las fuentes más importantes para la desarrollo de la microbiota son la leche materna y posteriormente otros alimentos. Factores contenidos en el calostro y la leche materna contribuyen a definir la colonización por gérmenes comensales. Asimismo, influye decisivamente en el desarrollo de la flora comensal el contacto cutáneo con los padres, hermanos, otros individuos y aún las mascotas. De esta forma el microbioma se va enriqueciendo y haciéndose más estable.5 (Ver Fig. 3).

La microbiota normal es única para cada individuo y su constitución y metabolismo se correlaciona con el estado de salud. Cuando la microbiota se empobrece o se modifica por distintos motivos, como por ejemplo el uso de antibióticos de amplio espectro, el tabaquismo o el estrés pueden producirse alteraciones con el desarrollo de disbiosis.6, 7 En el momento actual, con una mejor comprensión de las características y propiedades de la microbiota normal, la investigación se centra en explorar en qué forma los cambios en el microbioma se asocian con la enfermedad. El estudio del microbioma y sus alteraciones permitirá develar nuevos mecanismos patogénicos e implementar nuevas estrategias terapéuticas antimicrobianas y promicrobianas, como por ejemplo, el uso de agentes probióticos (microorganismos -principalmente bacterias- no patógenos, vivos) y/o prebióticos (sustancias que son utilizadas por los probióticos en su desarrollo) en la prevención y tratamiento de distintas patologías.6, 8-11

Microbiota y enfermedades alérgicas

Nuestra relación con los microorganismos es íntima, multifacética y simbiótica.  Muchos de los microorganismos comensales aportan funciones que el genoma humano no ha desarrollado. Existe una creciente evidencia de que trastornos en el microbioma humano representan un factor de riesgo para las enfermedades alérgicas y atópicas.12-16 Ese efecto es posiblemente debido a la influencia crucial del microbioma -especialmente el intestinal- en la maduración y programación del sistema inmune en la infancia temprana, tanto a nivel local como sistémico.17-23 La microbiota juega un rol fundamental en la inducción, entrenamiento y maduración del sistema inmune, asumiendo un rol en la educación de los linfocitos T, contribuyendo a preservar la normal tolerancia y a la vez,  promoviendo el desarrollo de una respuesta inmune activa frente a los microorganismos patógenos.24, 25  Principalmente, el tracto gastrointestinal representa una fuente vasta y continua de estimulación bacteriana del sistema inmune, especialmente en la infancia temprana.26-31 (Ver Tabla I). La microbiota intestinal interactúa con las con las células linfoides innatas (ILCs), las que son cruciales en la respuesta inmune contra infecciones, en la integridad y normal funcionamiento de la mucosa digestiva y en el mantenimiento de la homeostasis.  De la misma forma, la exposición temprana a los gérmenes comensales reprime la respuesta inflamatoria y la acción de células proinflamatorias como las células T asesinas naturales (NKT).29-32 En contraste, la disbiosis intestinal induce alteraciones en la estructura y función del epitelio intestinal resultando en respuestas inmunes disfuncionales que favorecen la sensibilización alérgica frente a la tolerancia. Al igual que la flora digestiva, la microbiota cutánea cumpliría un rol importante. Es así que, en un período específico de la vida neonatal, la colonización de la piel con Staphylococcus epidermidis lleva a la generación de linfocitos T reguladores, que median la tolerancia a los antígenos bacterianos y permiten un comensalismo estable sin elicitar respuestas inmunes frente a la microbiota normal.33-34 Por lo tanto, la composición del microbioma cutáneo en la vida neonatal sería crucial al contribuir a definir la respuesta del sistema inmune frente a los microorganismos simbiontes y los patógenos. La alianza Sistema Inmune-Microbiota involucra la inmunidad innata y adaptativa en un diálogo que selecciona, calibra y termina respuestas inmunes en la forma más apropiada.35

Así como el proceso de colonización microbiana en los primeros tres años de vida resulta fundamental para la salud, las alteraciones que generan disbiosis microbiana en la etapa postnatal temprana (Ver tabla II) pueden traer aparejadas consecuencias patológicas a largo plazo para el sistema inmune con la posibilidad del desarrollo de enfermedades inflamatorias como las enfermedades alérgicas y por autoinmunidad. Distintos estudios prospectivos en cohortes de niños seguidos desde el nacimiento, han demostrado que la aparición de enfermedades alérgicas a menudo es precedida por alteraciones en la microbiota normal.36, 37 Se ha hipotetizado que, en las condiciones de vida modernas, fundamentalmente en las sociedades occidentales, tiene lugar una exposición reducida a microorganismos y trastornos en los patrones de colonización, lo cual resulta en un priming insuficiente del sistema inmune, con pérdida de la influencia protectora de la exposición temprana. La denominada “Hipótesis de la Higiene” referida a veces como hipótesis del agotamiento del bioma, relaciona el aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas y las enfermedades inflamatorias crónicas a una disminución de contacto temprano con microorganismos, parásitos o sus derivados.38  Esta teoría podría explicar observaciones tales como el riesgo significativamente mayor de presentar una sensibilización alérgica en niños criados en granjas en relación a aquellos criados en un medio urbano, o la mayor frecuencia de alergias en niños nacidos mediante cesárea en lugar de parto natural o la relación existente entre el desarrollo de enfermedades alérgicas y el uso habitual de antibióticos de amplio espectro. Con esta visión, la reconstitución del microbioma podría ser considerada como una terapia racional ante la emergencia de enfermedades causadas por la pérdida o alteración del mismo.7, 38 

Microbiota y Alergia Alimentaria

La Microbiota Intestinal y sus metabolitos (principalmente ácidos grasos de cadena corta), así como factores dietarios, influencian de forma crítica la inducción de tolerancia inmune a los antígenos alimentarios.39-40  De la misma forma, la disbiosis intestinal predispone al desarrollo de alergias alimentarias como la alergia a la proteína de la leche de vaca.41

Existen pocos estudios destinados a evaluar los efectos de la suplementación con probióticos en la inducción de tolerancia oral en la alergia alimentaria. Berni Canani, en 2012,42 comparó la evolución de 55 lactantes diagnosticados como portadores de alergia a la proteína de la leche de vaca, de los cuales de 28 recibieron una fórmula hidrolizada de caseína y 27 la misma fórmula, suplementada con Lactobacillus GG).  Al año, el porcentaje de niños que alcanzó la tolerancia oral fue significativamente mayor en el grupo que había recibido el probiótico. El mismo grupo, en una muestra mayor (220 lactantes, 110 reciben fórmula hidrolizada y 110 la misma fórmula suplementada con Lactobacillus GG), encuentra resultados similares en términos de adquisición de tolerancia frente a la proteína de la leche de vaca a los 12, 24 y 36 meses.43

Microbiota y Asma

Existen claras diferencias entre las personas asmáticas y las no asmáticas en el Microbioma respiratorio, tales como una mayor carga bacteriana y una menor diversidad.

La microbiota bronquial normal se caracteriza por una baja densidad bacteriana (2000 genomas bacterianos por cm2) pero con una gran diversidad, representada fundamentalmente por 5 especies bacterianas: Proteobacterias (ej Neisseria),   Firmicutes (Estreptococo, Veillonella), Bacteroidetes (ej. Prevotella), Actinobacterias y Fusobacterias.44 En los pacientes asmáticos se observa una disminución en los microorganismos comensales, como Veillonella y Prevotella y una mayor presencia de gérmenes patógenos, como Haemophilus, Moraxella catharralis, Estreptococo y Estafilococo.

La composición de la microbiota pulmonar es determinada por múltiples factores medio ambientales: la zona geográfica, el medio en el que se vive, la exposición a los animales domésticos, entre otros, pero también existen similitudes entre la microbiota intestinal y la bronquial por lo que se ha reconocido la existencia de un “eje intestino pulmón”. Este eje es bidireccional: las afecciones gastrointestinales pueden inducir manifestaciones respiratorias y viceversa. Es así que se ha observado que la reducción en la diversidad de la microbiota intestinal en la infancia temprana se asocia a un riesgo aumentado de desarrollo de asma. Esas diferencias en el Microbioma pulmonar con Disbiosis temprana guardan relación con el tipo clínico-patológico de asma: la disbiosis, con mayor presencia de bacterias patógenas, sobre todo de los géneros Haemophilus, Moraxella y Neisseria, se observó predominantemente en los sujetos con asma T2-low con respecto a aquellos con asma T2-high. Estos sujetos presentaban un mayor número de neutrófilos en el esputo (característico de asma T2-low) y un menor número de eosinófilos. La disbiosis se asoció además a asma severo (Th17, asociado a obesidad y córtico-resistente).

Sobre la base de las observaciones anteriores, Van der Aa y col.45 realizaron un estudio multicéntrico, randomizado y controlado en  lactantes menores de 7 meses portadores de dermatitis atópica que recibieron durante 12 semanas una fórmula extensamente hidrolizada adicionada de simbióticos (probiótico Bifidobacterium breve M-16V junto a una mezcla prebiótica de 90% de galacto-oligosacáridos de cadena corta y 10% de fructo-oligosacáridos de cadena larga), versus la misma fórmula extensamente hidrolizada sin simbióticos. Luego de un año la prevalencia de sibilancias fue significativamente menor en el grupo de estudio (13.9% vs 34.2%) y el uso de medicación antiasmática también resultó significativamente menor (5.6% vs 25.6%) 45

Microbiota y Dermatitis Atópica

La patogenia de la Dermatitis Atópica  (DA) comprende una alteración inmunológica que involucra tanto al sistema inmune innato como al sistema inmune adquirido y una disfunción constitucional de la barrera cutánea, con alteraciones en la microbiota que facilita la sensibilización alérgica y la colonización por microorganismos patógenos.46  En la piel normal existe una  correlación  definida entre la integridad de la barrera epidérmica, la respuesta inmune y la composición del microbioma, ya que, tanto la inmunidad innata como la adaptativa modulan la microbiota cutánea y la función de barrera cutánea íntegra sostiene el equilibrio de la microbiota. Podemos considerar pues,  que tanto la barrera cutánea como el sistema inmune han evolucionado al unísono con la microbiota generando una relación mutuamente benéfica.

En los empujes de la DA se produce una alteración de la microbiota, disminuye notoriamente la diversidad de la misma47, 48 y se aprecia un marcado aumento de la colonización por Staphylococcus aureus (SA) el cual es responsable de muchos efectos deletéreos, más allá de la acción infecciosa directa.49 El SA sintetiza diversas proteasas que son capaces de producir inflamación y daño en la barrera cutánea, así como también inhibe la síntesis de los ácidos grasos de cadena larga y las ceramidas integrantes de la barrera cutánea.50  Además, el SA es capaz de inducir alteraciones del sistema inmune innato y del sistema inmune adquirido, facilitando el predominio inmunológico de tipo Th2 que predispone a las reacciones alérgicas, puede inducir reacciones inflamatorias actuando como superantígeno, y promover la formación de Inmunoglobulina E específica antiestafilocóccica. Finalmente, el SA es capaz de facilitar reacciones de tipo autoinmune locales, dirigidas contra componentes de las propias células epidérmicas. Por lo tanto, la disbiosis cutánea cumple un rol fundamental en el mecanismo patológico de la DA.51

Múltiples estudios han evaluado el uso de probióticos en pacientes con DA. 52-60 En un metanálisis que incluyó 17 estudios con datos de 4755 niños se analizó el efecto de probióticos en la prevención del desarrollo de DA. Se demostró que los niños que recibían probióticos desarrollaron significativamente menos DA que el grupo control (28.22% versus 35.67%; RR 0.78; 95% CI: 0.69–0.89; p = 0.0003) 61

The World Allergy Organization (WAO) does not support the use of probiotics for primary prevention of allergic disease, but does favor probiotic supplementation in pregnant/lactating women and in infants with a family history of allergic disease.62

Uso adecuado de Probióticos

Resulta necesario cambiar el concepto popular de que resulta saludable mantener nuestro cuerpo y ambientes “libres de bacterias”.  Si bien es cierto que muchas bacterias son los agentes causantes de múltiples patologías, los probióticos causan beneficios y resultan indispensables tanto para la función normal de distintos órganos como para la prevención y el tratamiento de patologías. 

Para que un microorganismo pueda ser considerado un probiótico en primer lugar debe estar vivo y debe ser estable durante toda la vida útil del medicamento alimento o suplemento que lo contenga, con variaciones mínimas entre los distintos lotes del producto. Asimismo, es indispensable que haya sido bien tipificado y estudiado especificándose el género y la especie de cada cepa específica, deben conocerse sus beneficios, las dosis a las que hay que tomarlo, así como las indicaciones y contraindicaciones de su uso . 

Conclusión

La microbiota juega un rol fundamental en la inducción, entrenamiento y maduración del Sistema Inmune. De esta forma, el Sistema Inmune ha -en gran medida- evolucionado para mantener la relación simbiótica entre el ser humano y un microbioma altamente evolutivo. La alianza SI-microbiota permite la inducción de respuestas protectoras frente a patógenos y el mantenimiento de las respuestas reguladoras involucradas en la tolerancia frente a componentes propios o agentes exógenos inocuos. La exposición temprana a los gérmenes comensales reprime la respuesta inflamatoria deletérea previniendo a largo plazo las enfermedades alérgicas y por autoinmunidad.

El uso adecuado de Probióticos y Simbióticos ha demostrado prevenir el desarrollo de enfermedad alérgica, constituyéndose en una herramienta promisoria en el manejo exitoso de estas enfermedades.

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