Disgenesia gonadal completa XY (Síndrome de Swyer)

La disgenesia gonadal completa XY, también llamada “Síndrome de Swyer” (SSw), es un trastorno del desarrollo sexual (TDS) asociado a anomalías en el desarrollo gonadal, que resulta en la presencia de un fenotipo femenino, con genitales externos femeninos típicos, presencia de estructuras de Müller (útero y trompas, aunque pueden ser hipoplásicos) y gónadas sin desarrollar (cintillas bilaterales), a pesar de un cariotipo 46 XY ^1,2. Es una enfermedad poco frecuente, catalogada dentro del grupo de enfermedades raras, su prevalencia es desconocida y se estima que la incidencia sea de aproximadamente uno de cada 80.000 a 100.000 nacimientos ^{2 .}

Etiología

La etiología no se conoce completamente. Resulta de un fallo en el desarrollo testicular debido a una alteración subyacente de las vías genéticas y se han implicado varios genes relacionados.  Aproximadamente el 15% a 20% de los pacientes presenta ausencia, deleción o mutación con pérdida de función del gen SRY. En el resto la etiología debe atribuirse a genes que controlan la expresión del gen SRY o que median su acción sobre la diferencia gonadal como los genes NR5A1 (9q33), DHH (12q13.1), NR0B1, DMRT1 y DMRT2 ³.

Los individuos con Síndrome de Swyer son fenotípicamente mujeres con una apariencia genital inequívocamente femenina al nacer.

Generalmente las mutaciones son de carácter esporádico, pero hay asociaciones familiares para algunas de las alteraciones⁴. Los factores ambientales como el consumo materno de progesterona durante el embarazo, radiación ionizante, infecciones virales, nutrición desequilibrada o reducida también se han asociado con el desarrollo del SSw ⁵.

Genes causales

Hasta la fecha, se han identificado varios genes causantes en la disgenesia gonadal 46, XY DSD, incluidos ARX, ATRX, CBX2, DHH, DMRT1, GATA4, MAMLD1, MAP3K1, NR0B1, NR5A1, SOX9, SRY, WNT4, WT1 y WWOX, entre otros ^6,7.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano es de importancia crucial por el alto riesgo de malignidad que presentan las gonadas, al igual que para la institución temprana de la terapia estrógenica con el fin de inducir y mantener el desarrollo puberal, psicosexual y para lograr una densidad mineral ósea máxima adecuada⁹.

El tratamiento es complejo, y la atención óptima a los niños, adolescentes y adultos con esta patología requiere un equipo multidisciplinario experimentado

Para el diagnóstico del SSw es fundamental realizar una buena historia clínica personal y familiar, buscando antecedentes de trastornos del desarrollo sexual en familiares de primer, segundo y tercer grado. Un examen físico completo, con especial atención a rasgos dismórficos asociados, se complementa con exámenes de imagen y determinaciones hormonales, citogenéticas y moleculares, y en algunos casos, endoscopía, laparoscopía y biopsia gonadal.

Presentación clínica

• Período prepuberal: los individuos con SSw son fenotípicamente mujeres con una apariencia genital inequívocamente femenina al nacer. Dado el fenotipo prepuberal normal, el diagnóstico en esta etapa de la vida solo es posible si se realiza un cariotipo por otras razones, como la detección prenatal de aneuploidía o como parte de un estudio familiar⁶.
• Pubertad y período pospuberal: en el SSw, debido a que las gónadas no tienen potencial hormonal, la afección generalmente se presenta en la adolescencia con falta de desarrollo puberal, amenorrea primaria y adrenarquia normal. Presentan escaso o nulo desarrollo mamario debido a la falta de desarrollo gonadal.

Presentan genitales externos femeninos, vagina normal, aunque puede haber un desarrollo insuficiente de la misma y ocasionar dispareunia. El útero está presente, aunque suele ser hipoplásico. Las gónadas son sustituidas por tejido indiferenciado no funcionante denominado cintillas ováricas, que se caracterizan por un tejido fibroso, sin presencia de folículos primordiales¹⁴.

Examen físico

Las pacientes presentan un fenotipo femenino, aunque pueden presentar hombros y tórax ancho y una pelvis androide. Un rasgo característico y a menudo diferenciador es su mayor estatura con respecto a la población femenina general, que puede deberse a la influencia del cromosoma Y o al cierre epifisario retardado por niveles bajos de esteroides sexuales.

Presentan ausencia de desarrollo puberal, mamas sin desarrollo (estadio de Tanner I). Los genitales externos serán femeninos, pero con infantilismo sexual. Como las pacientes presentan adrenarquia normal, el vello púbico y axilar estará presente.

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Turner están ausentes¹⁰.

Exámenes complementarios

• Exámenes de laboratorio: presentan hipogonadismo hipergonadotrópico, es decir que cursan con disminución de esteroides gonadales, por afectación primaria de la gónada, con un aumento de hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), por la pérdida de la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales. También hay disminución de hormona antimülleriana y una función suprarrenal normal.

• Exámenes de imagen: la ecografía transabdominal es el examen de imagen de elección, que, por ser técnico dependiente, debe realizarse por ecografista experimentado e incluir también a las glándulas suprarrenales, riñón, pelvis y regiones inguinales. Se observará cintillas gonadales bilaterales o estrías fibrosas intraabdominales, estructuras müllerianas presentes (aunque el útero y las trompas pueden ser hipoplásicos) debido a una secreción alterada de hormona antimülleriana en el desarrollo fetal temprano.

La resonancia magnética o la tomografía axial computarizada deben reservarse para los casos en los que la ecografía no ha logrado delinear la relación de las estructuras de Müller y hay anomalías del tracto urinario.

• Cariotipo: la disgenesia gonadal completa XY es una causa importante de amenorrea primaria, por este motivo, ante una paciente que consulte por amenorrea primaria sin una etiología definida, estaría indicado el estudio del cariotipo, así como el diagnóstico de cualquier tumor de células germinales. El resultado será 46, XY ¹⁰.

• Otros estudios moleculares: se puede utilizar la hibridación genómica comparativa, que identifica deleciones o duplicaciones con mayor resolución que un cariotipo convencional.

• Biopsia gonadal: se observa tejido sin desarrollar completamente (cintillas gonadales) o tumores (disgerminomas).

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal es factible para las familias en las que la anomalía genética ha sido confirmada, pero sólo se recomienda en los casos sindrómicos ³.

Complicaciones

Se ha estimado que el riesgo de presentar tumores de células germinales en pacientes con SSw varía del 37.5% al 45%. Este riesgo incrementa especialmente después de la pubertad. Esta asociación parece no depender del gen SRY 10. Por ello, aparece tanto en pacientes con mutaciones del gen SRY como con otras mutaciones.

También como complicación puede aparecer la osteoporosis secundaria al hipogonadismo, ya que el déficit gonadal se asocia con disminución de la acumulación mineral ósea y a un aumento del recambio óseo¹⁰.

Tratamiento

El tratamiento es complejo, y la atención óptima a los niños, adolescentes y adultos con esta patología requiere un equipo multidisciplinario experimentado⁶.

El tratamiento incluye gonadectomía bilateral, dado el riesgo de malignidad descrito previamente, la práctica actual es realizar una gonadectomía bilateral profiláctica tan pronto como se haga el diagnóstico.¹¹

La hormonoterapia se realiza con inducción de la pubertad. Los objetivos del tratamiento son alcanzar un adecuado desarrollo mamario, que asegure un bienestar psicológico, alcanzar una mayor sensación de feminidad que contribuya a una vida emocional y sexual satisfactoria y asegurar una buena ganancia de masa ósea.

No se ha definido una edad exacta para el inicio del tratamiento hormonal, pero se recomienda que sea alrededor de los 11 años de edad ósea.

Se prefiere el inicio de tratamiento por vía transdérmica con 17β estradiol, por tener menos riesgo de hepatotoxicidad al evitar el paso inicial por el hígado, mejor perfil cardiovascular, menor riesgo trombótico y menor interferencia con la secreción de IGF1.

Se debe iniciar con dosis bajas, incrementándose progresivamente con el propósito de imitar la evolución puberal fisiológica.

La monoterapia de estrógenos un tiempo prolongado aumenta el riesgo de hiperplasia y adenocarcinoma endometrial, por lo cual tras dos o tres años de tratamiento sustitutivo, o cuando se identifique ecográficamente un útero mayor de 35 a 40 mm con línea endometrial visible, es necesario añadir un progestágeno cíclico, tanto para protección uterina, así como para establecer sangrados menstruales regulares (sangrado por deprivación) ¹². El manejo psicosocial es importante y por tanto es recomendado tanto para las pacientes como para sus padres¹⁵.

La fertilidad en estas pacientes se puede realizar por donación de ovocitos o la transferencia de embriones, con adecuadas tasas de embarazos exitosos¹⁶.

Consejo genético

Aunque algunos casos de disgenesia gonadal completa 46 XY ocurren esporádicamente, en un porcentaje se ha visto asociaciones familiares, por lo que puede ofrecerse un consejo genético a las familias afectadas³.

Pronóstico

El pronóstico vital de estas pacientes depende en gran medida de un diagnóstico y tratamiento oportuno. Con un manejo adecuado (gonadectomía bilateral) el riesgo de malignidad es bajo, tomando en cuenta que entre más temprana sea la cirugía, los resultados son mejores.