Uso de cannabinoides y oncología: nuevos desafíos para lograr una mejor calidad de vida en las personas afectadas

El cáncer es una afección frecuente que afecta a muchísimas personas en el mundo y de importancia significativa en Uruguay. A pesar de que su pronóstico cambió con la incorporación de nuevos recursos terapéuticos, permitiendo una mayor y mejor sobrevida a las personas que lo padecen, su diagnóstico enfrenta a pacientes y profesionales de la salud a nuevos desafíos para lograr una mejor calidad de vida en las personas afectadas.

Los cannabinoides tienen propiedades analgésicas, antieméticas y antinauseosas, así como ansiolíticas, pueden aumentar el apetito y mejoran el sueño ofreciendo, además, sensación de bienestar, por lo que podemos decir que contribuyen a mejorar la calidad de vida. Actualmente se están investigando sus propiedades apoptóticas.

Del mismo modo, los avances en el conocimiento de estos procesos y de sus diferentes grados de malignidad han hecho posible el desarrollo de mecanismos preventivos de diversa naturaleza, que han contribuido a su detección precoz y a descensos importantes de su morbimortalidad en la población a lo largo de su vida.

De todas formas, continúa siendo una enfermedad en la cual los cannabinoides pueden ser usados como medicamentos coadyuvantes, ya que cumplen las premisas que deben tener los medicamentos que se utilizan en estas situaciones, que desde nuestra óptica son: 1) tener una respuesta antitumoral, 2) mejorar la supervivencia con posibilidad de lograr una mejor calidad de vida.

Se pueden sistematizar las acciones de los cannabinoides en los procesos oncológicos de acuerdo con las distintas etapas de su intervención:

• Actividad antitumoral.
• Acompañamiento de la quimioterapia (QT) y radioterapia (RT).
• Potenciación de algunos agentes antitumorales.
• Acción analgésica en el dolor oncológico.
• Acompañamiento en Cuidados Paliativos.

En el transcurso de los últimos veinte años se ha desarrollado numerosa investigación preclínica en la materia.

En modelos animales de cáncer los cannabinoides demostraron reducir el crecimiento de diversos tumores como glioma, melanoma y carcinomas de piel, mama, páncreas, hígado y próstata.

Los estudios clínicos son limitados en este tema, ya que faltan evidencias sólidas, pero sí hay evidencias sobre su capacidad para aliviar efectos secundarios de la quimioterapia.

Con base en esto se considera esencial desarrollar ensayos clínicos que hagan posible probar la eficacia de los cannabinoides en esta patología y ofrecer a la comunidad científica estos aportes para logar su aceptación como recurso terapéutico.

¿Qué podemos decir de las acciones del cannabis en el Cáncer?

Actividad Antitumoral: los cannabinoides intervienen a través de diversos mecanismos de acción: apoptosis, autofagia, angiogénesis, disminución de metástasis.

Apoptosis:

En lo relativo a la actividad antitumoral, cabe mencionar la intervención de los diferentes cannabinoides en la apoptosis, cuyo mecanismo de acción no es aún conocido en profundidad.

El Tetrahidrocannabinol (THC) y otros agonistas cannabinoides activan los receptores CB1 y CB2 en las células tumorales e inhiben las proteínas cinasas B (son un tipo de proteínas serina-treonina-cinasa) que se denominan AKT. Estas son un grupo de proteínas que participan en diferentes procesos relacionados con el crecimiento y supervivencia celular que ayudan también a transferir las señales en el interior de las células.

Esto lleva a la muerte programada o apoptosis, promoviendo la estimulación de la ceramida, que es un tipo de lípido que se encuentra en las membranas de las células y en el revestimiento de los nervios. Algunas ceramidas son importantes en la transducción de las señales (proceso mediante el cual una célula responde a las sustancias de su ambiente) y esto podría ocasionar su muerte. Es por esta razón que pueden ser proapoptósicas.

El cannabidiol (CBD) también activa la apoptosis, sin conocerse todavía el mecanismo.

Autofagia: la autofagia entendida como el proceso de auto digestión celular, se encuentra inducida por el mecanismo antes descrito de la apoptosis, es decir, la muerte celular programada.

Angiogénesis: el crecimiento tumoral resulta bloqueado por la inhibición de la angiogénesis en el propio proceso neoplásico, debido a la inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular a su nivel.

Disminución de metástasis: esta actividad sobre los procesos neoplásicos se efectúa a través de la modulación de las metaloproteinasas, que son las enzimas responsables de la remodelación de la matriz extracelular tumoral, lo que conduce a la inhibición de la capacidad de las células del tumor para invadir otros tejidos.

Efectos antitumorales: la naturaleza de los distintos tipos de tumores se relaciona con el tipo de receptor que actuará. En este sentido, y para poner un ejemplo, en los gliomas actúa el receptor CBi (RCB1); en el carcinoma hepatocelular interviene el receptor CB2 (RCB2) y en el carcinoma de mama participan los RCB1 y RCB2.

Los cannabinoides tienen selectividad sobre las células tumorales, esto explica su baja toxicidad en comparación con otros agentes antineoplásicos.

En cuanto al potencial de distintos cannabinoides para actuar en cáncer, lo que puede sostenerse con base en las investigaciones efectuadas es que el THC es el que presenta la acción antitumoral más potente. El CBD presenta menos potencia antitumoral. Sin embargo, la combinación de THC y CBD en proporción 1:1, tiene un efecto antitumoral similar al THC, sin presentar los efectos psicoactivos del THC.
Potenciación de algunos agentes antitumorales: los cannabinoides potencian la acción de algunos agentes antitumorales, como la temozolamida, que actúa en los gliomas. También potencian la acción de la radioterapia.

Cuidados Paliativos

Los cannabinoides tienen propiedades analgésicas, antieméticas y antinauseosas, ansiolíticas, orexígenas, mejoran el sueño ofreciendo además sensación de bienestar, por lo que podemos decir que contribuyen a mejorar la calidad de vida.

El efecto analgésico que producen está mediado por RCB1 en el Sistema Nervioso Central (SNC) y RCB1 y RCB2 en el Sistema Nervioso Periférico (SNP).

Estos compuestos actúan también por reducción de los niveles de prostaglandinas E2 (ciclo oxigenasa, niveles de óxido nítrico y de radicales libres). También como coadyuvantes a analgésicos mayores potenciando la acción de estos y, por lo tanto, necesitando menor cantidad de ellos.

El mecanismo de acción antiemético y antinauseoso se efectúa mediante el bloqueo de un receptor especifico de la 5 hidroxitriptamina 3 (5HT3) y el efecto antiemético resulta tanto a nivel central como periférico. En 1988 se aprobó en Estados Unidos para este uso el Dronabinol (THC sintético) y en 1992 se aprobó en Canadá la Nabilona (THC sintético) también para este uso. Estos dos medicamentos están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamento (FDA por sus siglas en inglés). En el año 2017 en las Pautas de la American Society for Clinical Oncology, se recomienda el uso de los cannabinoides para las náuseas y vómitos que no responden a otros antieméticos.

Efecto orexígeno: los cannabinoides mejoran la percepción quimiosensorial, este efecto se produce por la participación de los RCB1 en el hipotálamo. Ellos son quienes intervienen en los procesos de motivación o recompensa de la alimentación, como consecuencia de estos los alimentos saben mejor y esto repercute en un aumento del apetito.

Efectos en la ansiedad y el sueño: desde el descubrimiento del Sistema Endocannabinoide (SEC), se sabe que los cannabinoides son importantes en la modulación del sueño y la vigilia. Del mismo modo se conoce que el CBD presenta propiedades ansiolíticas cuyo mecanismo permanece aún desconocido.
Como conclusión, planteamos que el efecto de los cannabinoides en diferentes síntomas que puede presentar los pacientes con patologías neoplásicas da un sólido aval para utilizar estos compuestos no en forma aislada sino como coadyuvantes en la terapia antitumoral y para mejorar la calidad de vida.

Bibliografía

• Guzmán, M.; Sánchez, C. y Velasco, G.: Potencial Antitumoral de los Cannabinoides (2016).
• Torres S, Llorente, M. Rodriguez-fornes f, Hernandez-Tiedra S y cols. A combined preclinical therapy of cannabinoids and Temozolomde against glioma. Mol Cancer Ther 2011: 10:90-103.
• Salazar M., Carracedo A, Salanueva IJ, Hernandez-Thiedra S y cols. Cannabinoid action induces autophagy mediated cell death trough stimulation of ER stress in human Glioma cells. J. Clin Invest 2009; 1219: 1359-72.
• Blazquez c. Casanova ML. Planas A, Gómez del Pulgar T y cols. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB j 2003: 17: 529-31.
• Pisanti S, Picardi P, D´Alessandro A, Laezza C y cols. The Endocannabinoid signaling system in cancer. Trends Pharmacol Sci 2013: 34: 273- 82.
• Velasco G, Hernandez Tiedra S, Davila DLorente M, The use of cannabinoids as anticancer agents. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016.
• Velasco G, Sanchez C, Guzman M. Towards the use of cannabinoids as antitumoral agents. Nat Rev Cancer 2012: 12: 436-44.
• Velasco, G. Cannabis y Cancer: Fundación Canna 2017.
• Navarro, M.: Uso médico de marihuana. Aplicaciones en Cuidados Paliativos. Seminario de Estudios. UNAM, 2017.
• Pergam S, Woodfield M, Lee C, y cols. Cannabis use among patients at a comprehensive cancer center in a state with legalized medicinal and recreational use. Cancer. 2017 Nov 15: 4488-4497.
• Galve-Ropert I, Sánchez C, Cortes ML, Gomez del Pulgar T y cols. Antitumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nat Med 2000: 6: 313-9.