Eje Hueso y Cerebro: su vinculación con la memoria

Resumen
La presente revisión pretende vincular al sistema musculo esquelético con el cerebro y específicamente con la memoria. Desde el punto de vista fisiológico todos los órganos y sistemas actúan interconectados; además de la función de sostén del sistema músculo esquelético y como órgano hematopoyético, es considerado formando parte del endócrino
que a través de sus secreciones hormonales interactúa directamente con el cerebro, en los complejos mecanismos de la memoria. Esta estrecha interacción de hueso y cerebro la observamos en las numerosas anomalías óseas con deterioro cognitivo.
Abstract.
This review aims to link the musculoskeletal system with the brain and specifically with memory. From the physiological point of view, all the organs and systems act interconnected; In addition to the support function of the skeletal muscle system and as a hematopoietic organ, it is considered to be part of the endocrine system that, through its hormonal
secretions, interacts directly with the brain, in the complex mechanisms of memory. This close interaction of bone and brain is observed in the many bone anomalies with cognitive impairment.

Palabras claves: Osteocalcina, memoria, Irisina, Factor neurotrófico.
Key words: Osteocalcin, memory, irisin, neurotrophic factor.

 La memoria ha sido de gran interés desde los albores de la humanidad, postulándose múltiples hipótesis sobre sus mecanismos y ubicación a nivel cerebral.
En 1894, Ramón y Cajal afirma: “la actividad intelectual no depende del número de neuronas cerebrales, sino de la abundancia de sus apéndices de conexión”, ya estaba prediciendo la Neuroplasticidad, cuando describe la contigüidad y no la continuidad entre los penachos axónicos-dendríticos, afirmando que la memoria podría vincularse a cambios funcionales de la sinapsis, hecho que se confirma muchas décadas después.

Fue Hermann Ebbinghauss, en 1885, que ha hecho las primeras investigaciones experimentales sobre la memoria donde el aprendizaje, el recuerdo y el olvido siguen leyes científicas demostrables en laboratorio. Cinco años más tarde, 1890 Williams James publica “Principios de Psicología” dónde distingue entre memoria primaria y secundaria que correspondería a las memorias a corto plazo y largo plazo (MCP y MLP), relacionándolas con el funcionamiento cerebral.

 Hacia fines de la década del 40, en 1949 Donald Hebb introduce una regla de aprendizaje que se conoce como “regla de Hebb” y establece que cuando aprendemos se forman nuevas redes neuronales (dendrogénesis) y nuevas conexiones (sinaptogénesis), que se denominan “redes hebbianas”

Un gran avance para determinar la función del hipocampo en la memoria fue a partir de la neurocirugía realizada al paciente Henry Gustav Molaison en 1953 por parte del Dr. William B. Scoville, realizándole a los 18 años una resección bilateral del lóbulo temporal medial para controlar sus convulsiones no manejables con la medicación de aquella
época que las padecía desde los 9 años después de un traumatismo cráneo encefálico al ser atropellado y cae de su bicicleta. El paciente pierde la memoria reciente después de las lesiones post operatorias del hipocampo bilateral y lo publican en el J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatr. 296, 1- 22 (1957) (1). Sus capacidades de memoria de atención y de trabajo eran normales, y pudo retener elementos en la mente ensayándolos activamente. Sin embargo, no pudo consolidar y almacenar esta información en la MLP (2),
estableciéndose que es el hipocampo que participa en su consolidación, a partir de las observaciones de Dra. Brenda Milner quien lo asistió hasta su muerte a los 82 años, en 2008.

Los diferentes aportes científicos nos van dando conocimientos neurobioquímicos de la memoria y un gran aporte fue el descubrimiento del Factor Neurotrófico cerebral (BDNF) por parte de Rita Montalcini en 1956, posteriormente en 1962 se establece la primera evidencia de síntesis de proteínas en la formación de la MLP; arribando a 1970 dónde Eric Kandel confirma cambios sinápticos relacionados con el aprendizaje y su almacenamiento, en sus estudios en la Aplysia (3).

Estas modificaciones con crecimiento dendrítico, formación de nuevas sinapsis, producción de nuevas neuronas (neurogénesis) es conocido como Neuroplasticidad cerebral, así como también la apoptosis neuronal, las podas dendríticas y la eliminación sináptica cuando la función está en desuso. El crecimiento de las dendritas se produce a partir de las espinas, descritas por Cajal en 1888, a partir de sus precursores los filopodios, estimulados por el BDNF secretados por los astrocitos, así como otras neurotrofinas.

La neurogénesis, descrita por primera vez por Joseph Altman en 1965, es un proceso biológico complejo involucrando NT, señalización intracelular, mecanismos moleculares para que las neuronas proliferen y se diferencien para poder integrarse a los circuitos neuronales para participar en procesos de aprendizaje, memoria y modular las emociones; se produce
a partir de células madres neurales o progenitoras quiescentes y se completa entre 4 a 6 semanas. Uno de los factores que regulan en forma positiva éste proceso es la práctica regular de ejercicios físicos con un efecto pro neurogénico. Se produce neurogénesis en dos regiones del hipocampo a partir de células indiferenciadas y se han identificado sus vías
de migración neuronal hacia la capa granular dónde maduran dando origen a células granulares.

Se originan en la zona subgranular (SGZ) en el girus dentado y en la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales (Elizabeth Gould, 1999) (Fig. 1), (Fig. 2), siendo aceptado por la comunidad científica en 1998 a partir de los estudios de Eriksson en cerebros post mortem.

Se describe una plasticidad estructural y una sináptica, la primera dada por la neurogénesis con el aumento numérico y morfológico de las espinas dendríticas y la sináptica se caracteriza por el fortalecimiento, adelgazamiento y/o remodelación de las sinapsis ya existentes, fenómeno designado Metaplasticidad a partir de los estudios de Abraham en
el año 1999.

El Hipocampo en el lóbulo temporal de cada hemisferio se subdivide en base a su morfología celular y a las proyecciones de sus fibras en regiones CA (Cornu Anmonis): CA1, CA2, CA3 y CA4 y el girus dentado (GD), considerándolo el sitio de la consolidación de la memoria.

 La MCP dura desde segundos a varios minutos (Fig. 3) y corresponde al proceso de retención inicial de la información durante un breve espacio de tiempo, debiéndose producir una codificación sensorial de los estímulos que van a ser memorizados y dentro de la MCP existen varias modalidades como la memoria sensorial, la inmediata y de trabajo.

La MLP persiste más tiempo, días, meses e incluso años, involucra la memoria declarativa (semántica y episódica) y de procedimiento, asegurando la permanencia del contenido de la información por un largo tiempo.

La memoria de trabajo (MT), concepto introducido en 1976 por el psicólogo británico Alan Baddelely, permite mantener activa la información actual que hace a la resolución de la situación, mantiene información y reorganiza en una nueva estructura cognitiva, como un nuevo concepto, un nuevo argumento, o aquellas ideas que podemos mantener activas
en nuestra mente en un momento dado y también objetivos futuros. 

 Desde la neurobioquímica, la MCP se diferencia de la MLP por la síntesis de proteínas en ésta última, con participación del RNA que incluso migra hacia los extremos axónicos almacenado en forma silenciado (RNAs: focos de Smaug) para dar origen al reforzamiento sináptico; frente a nuevos estímulos es liberado permitiendo la síntesis de proteínas aumentando la arborización y nuevas sinapsis con cada nuevo aprendizaje (4)

¿Cómo vinculamos al sistema músculo esquelético con estos complejos mecanismos de la memoria?
En los últimos años, desde 2010 el músculo esquelético dejó de ser visto como órgano contráctil encargado del movimiento; Brandt y Pedersen (5) fueron los primeros en describir al músculo en movimiento como órgano endocrino, secretando diferentes Miokinas, entre ellas la Interleukina 6 muscular (primera identificada), la Irisina aislada por primera vez en 2016, la Il4, IL8 y 15, el BDNF, el Factor de Crecimiento Fibroblástico 21 (FGF21), IGF1 y la Visfatina, además de cientos de proteínas que aún están por  ser identificadas (6) y que son solo liberadas durante el ejercicio físico (7). La IL6 durante el ejercicio físico aumenta hasta 100 veces su nivel con efectos antinflamatorios (8).

La Irisina es una proteína de 112 residuos de aminoácidos que deriva de la Fibronectina tipo III, que después de realizar ejercicios, su dominio extracelular es cortado y luego glicosilado dando origen a dicha hormona que al atravesar la BHE actúa en vías de señalización intracelular de neuronas del hipocampo resultando en la transcripción y traducción
del BDNF; de ésta forma favorece la dendrogénesis y la sinaptogénesis.

Ya hemos descrito el BDNF producido por los astrocitos cerebrales que juega un enorme papel en la dendrogénesis así como en el crecimiento y desarrollo neuronal; también el músculo tiene la capacidad de producir dicho factor en respuesta al ejercicio (9) y la relación hormonal músculo-cerebro.
La práctica regular, planeada, estructurada y repetitiva de ejercicios físicos produce un aumento del volumen hipocampal, aumenta la sinaptogénesis, la angiogénsis, la síntesis de neurotrofinas y la modulación de NT. Cualquier tipo de ejercicio físico, sea aeróbico (caminar, correr, ciclismo, nadar, danzar) o anaeróbico (con pesas, musculación) y teniendo en
cuenta su duración, intensidad y frecuencia, involucrando grandes grupos musculares aumentando el flujo sanguíneo cerebral así como la oxigenación neuronal con resultados positivos a nivel cognitivo.
Un metaanálisis de 15 estudios dirigido por Sofi F., Valecchi D. (2011) se confirma que altos niveles de actividad física disminuyen el riesgo de deterioro cognitivo un 38%; hay una mayor plasticidad neuronal y se estimula la formación de espinas dendríticas de las células granulares de la región CA3 del hipocampo.

Por efecto del ejercicio físico también aumentan el número de astrocitos, que son las células más abundantes a nivel cerebral y que participan en múltiples funciones desde nutrición, sostén, inmunológico, alargan sus prolongaciones en hipocampo y mejoran la expresión de transportadores de glucosa 1 (GLUT1) y así soporta la creciente demanda de glucosa por el aumento de la actividad neuronal. 
En las zonas de nicho neuronal hay un aumento de la vascularización, la neurotrofina VEGF regula la angiogénesis, secretado por células endoteliales y se involucra en le neurogénesis, se ve también incrementado por el ejercicio físico.

El hueso como órgano también forma parte del sistema endócrino, desde el 2006 cuando se establece al Osteocito como célula endócrina secretando Factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23), Esclerostina codificada por el gen SOST; la Osteocalcina (Ocn) secretada por el Osteoblasto y la Lipocalina 2.
La Ocn es la proteína no colágena más abundante de la matriz extracelular del hueso, es un péptido pequeño de tan solo 49 aminoácidos y con 3 residuos de ácido carboxiglutámico, su forma activa es no carboxilada y se ha encontrado una correlación entre sus niveles circulantes y la cognición (10), aumentando la síntesis de neurotransmisores (NT) monoaminados como la Serotonina, Dopamina y Nordadrenalina, en cambio disminuiría el NT inhibidor GABA Fig. 4.

Las primeras observaciones de la función hormonal de la Ocn fueron documentadas por Karsenty y Ducy en 1996 (11) y se ha demostrado en ratones carentes del gen que la codifica, que presentan una pobre habilidad de aprendizaje y memoria (12), (13), con un hipocampo hipoplásico con 30% menos del área de la circunvolución dentada y los niveles de los NT
antes mencionados reducidos en hasta 50% y aumenta el GABA hasta en un 30% (14).

La Ocn atraviesa la BHE para unirse a neuronas de los núcleos del Rafe que es serotoninérgico, también se une al área ventral tegmental (AVT) en el mesencéfalo y a la sustancia nigra, que son dopaminérgicos por excelencia, finalmente se une a neuronas de la región CA3 del hipocampo, dónde se consolida la memoria a largo plazo Fig. 5. En estas regiones
favorece la síntesis de NT por regular la expresión de enzimas neuronales y además protege de la apoptosis neuronal en hipocampo (15).

En las neuronas de la región CA3 del hipocampo se ha identificado el receptor Gpr 158 que se acopla a la proteína G y traduce la señal de la Ocn en estas neuronas vinculadas directamente con la MLP, dicha unión Ocn-R/Gpr 158 aumenta la producción de inositol tri fosfato (segundo mensajero) aumentando la expresión y síntesis del BDNF (16) – Fig. 4.

Queda establecido que la Ocn influye directamente en la actividad neuronal, en la expresión génica, la síntesis de NT, en la memoria y aprendizaje.

Destacamos la importancia del ejercicio físico para la salud en general, desde el estímulo de los mecanorreceptores (osteocitos) para informar a los osteoblastos las exigencias músculo esquelética y así aumentar la masa ósea, la secreción de las diferentes miokinas por parte de los músculos y la Irisina que llevan a una estimulación del BDNF con el consiguiente crecimiento dendrítico y formación de nuevas sinapsis o reforzando las ya existentes incentivando la memoria y el aprendizaje (17), modulando procesos moleculares y celulares a nivel de hipocampos. La primera mención en la literatura vinculando la neurogéneisis y el ejercicio, fue a partir de los estudios de van Praag (18).

Conclusiones
El presente trabajo ha sido una revisión literaria sobre la vinculación del sistema músculo esquelético y el cerebro, la forma en que el ejercicio físico modula el proceso de neurogénesis hipocampal; si bien no aporta el nivel de evidencia científica con evaluación de estudios clínicos aleatorizados, se han presentado mecanismos por los cuales las hormonas musculares y óseas secretadas durante el ejercicio físico inciden en el desarrollo de la memoria, aunque faltan investigaciones y estudios dirigidos sobre todo en pacientes que cursan enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer.

Bibliografía:
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