En el año 2022 hubo 20 millones de nuevos casos en el mundo de cáncer, con una mortalidad de 10 millones de personas. Aumentará 60% para el 2040 y un 20% de la población mundial padecerá algún tipo de cáncer, y es la segunda causa de mortalidad seguida de las enfermedades cardio vasculares.
Es una enfermedad multifactorial por aumento del envejecimiento, a mayor edad mayor riesgo de padecerla asociado a la exposición crónica a los factores de riesgo como tabaquismo, alcoholismo, obesidad, contaminación ambiental, sedentarismo, causas genéticas y mutacionales.
Las alteraciones óseas más frecuentes por cáncer son las metástasis, alterando la calidad de vida, expresándose con dolor y fracturas patológicas.
Las metástasis óseas pueden ser osteolíticas, osteoblásticas o mixtas. Fig.: 2; los estudios por excelencia
para confirmarlas son Radiografía ósea y Centellograma óseo, patrón oro para confirmar el secundarismo.
La otra manifestación es la hipercalcemia, en un 30% por factores secretados por el propio tumor como ser PTHrp, citoquinas osteolíticas como el TGF beta (factor de crecimiento transformante), Interleuquina 11. Es una verdadera “urgencia oncológica”.
Entre los diferentes tratamientos onco específicos, el que más incide negativamente a nivel óseo es la Hormonoterapia, usada sobre todo en Cáncer de mama (CaM) y Cáncer de próstata (CaP), los inhibidores de aromatasa y los antiandrógenos así como los bloqueantes a nivel hipofisario LHRH. Los tumores que más frecuentemente comprometen
el esqueleto se observan en la Fig. 3.
Actualmente con los diferentes tratamientos como los avances en Inmunoterapia han mejorado la sobrevida hasta un 40% y más aún a 5 años en pacientes en Estadío IV con compromiso óseo, así como la calidad de vida, que muchos son asintomáticos por varios años, pero con riesgos de fracturas patológicas por las propias metástasis o por desmineralización ósea secundaria al tratamiento.
La Hormonoterapia tiene efectos deletéreos sobre la Densidad Mineral Ósea (DMO), favoreciendo una rápida pérdida de mineral en el hueso, es más severa que la asociada a la menopausia natural, desarrollando un alto riesgo de fracturas por fragilidad (OP secundaria) (1).
En CaM la hormonoterapia más usada es el Tamoxifeno (TMX), en la post menopausia es mayor la expresión de los receptores de Estrógenos (RE) tiene una acción agonista a nivel óseo expresándose con un aumento en la DMO a nivel lumbar de hasta un 1.17% y en cadera de 1.71%; en cambio sí es prescripto en pacientes en pre menopausia aunque se
expresan los RE más débilmente produce una pérdida en la DMO de 1.44% (2). La ganancia de DMO en las pacientes post menopáusicas tratadas 5 años con TMX se expresó también con un descenso en las fracturas por fragilidad de hasta 32% (3).
Las pacientes post menopáusicas tienen niveles bajos de estrógenos circulantes pero el nivel de éstos en el tejido mamario tumoral es similar al encontrado en las mujeres premonopáusicas. La producción local de Estrógeno en tejido tumoral es por aromatización de andrógenos a estrógenos por efectos de la aromatasa intratumoral y es a este nivel el mayor resultado de su inhibición por parte de estos fármacos reduciendo el nivel sérico de estradiol a menos de 0.6 picogramos/ml o 0.07 pg./ml si es detectado por métodos ultrasensibles. Los Inhibidores de aromatasa (IA) son los fármacos más deletéreos a nivel óseo, disminuyendo francamente la DMO Fig. 4, destaco la importancia de conocer previamente el capital óseo de las pacientes a través de una DXA previo al inicio del tratamiento onco específico.
En la Fig. 4 se observan los diferentes estudios de pacientes con CaM tratadas con TMX o IA, con éstos últimos como el Anastrazol (ANZ) disminuyen un 4. 1% la DMO, mientras que las pacientes post menopáusicas tratadas con TMX aumentan la DMO en un 1.2%. Con Letrazole (LTZ) es mayor aún el descenso en la DMO, un 5.35%.
Como lo mencionamos previamente, estas pacientes tienen un alto riesgo de fracturas, no solo por las metástasis óseas sino por la baja masa ósea (BMO) secundaria a la Hormonoterapia Fig. 5 y 6. Las tratadas con ANZ presentaron 11% vs con TMX un 7.7%, con LTZ 5.7% vs 4% con TMX. Esquemas PQT tienen una incidencia negativa a nivel del metabolismo mineral óseo (MMO), vinculada a la falla ovárica, descendiendo la densidad mineral (DMO) hasta un 4% a nivel lumbar y de 2.6% en
cadera total, medido por Densitometría Ósea (DXA) (4).
En estos pacientes su compromiso óseo metastásico y su vinculación con el dolor pueden verse mitigado con el manejo de Bifosfonaros (BFs) sobre todo intravenoso. Su mecanisomo de acción es impedir el anclaje de los osteoclastos (OC) por su avidez de las integrinas alfa v y beta 3 y 5 bloqueando la resorción ósea, recordemos que en el hueso metastásico
hay una gran actividad osteoclástica. También son efectivos en la Hipercalcemia de origen tumoral, es una alternativa eficaz para el manejo de ésta urgencia oncológica. Tienen además efectos analgésicos como coadjuvantes al manejo del tratamiento del dolor oncológico. Se ha descrito la capacidad de disminuir la invasión ósea (5), (6) por sus efectos apoptóticos sobre los OC y en las células tumorales, por disminuir la carga tumoral, disminuyendo la proliferación, adhesión celular e invasión a la matriz ósea, además de los efectos antiangiogénicos al bloquear la integrinas endoteliales (7), (8), (9).
Con el manejo del BFs más potente como lo es el Zolendronato redujo la apararición de ERE (Evento Relacionado al Esqueleto) en un 25% vs placebo, pacientes sin Zolendronato, portadores de cáncer de próstata (CaP) en tratamiento standard con antiandrógenos (10) Fig. 7.
No solo redujo la aparición de metástasis óseas sino que también redujo las fracturas por fragilidad y por secundarismo como lo vemos en la Tabla 1. (12), (13).
Los BFs disminuyen la recurrencia ósea un 25.8% vs 22.8% en un grupo de 11.767 mujeres portadoras de CaM y tienen un impacto en la mortalidad 14.7%con BFs vs 18% grupo control sin BFs Fig. 8.
Además del aporte de los BFs, se agrega el Denosumab (PROLIA), diseñado para el tratamiento de la Osteoporosis, es un Anticuerpo Monoclonal humano que bloquea directamente el RANK ligando (RANKL) de los OC, el cual se produce masivamente en la células metastásicas óseas por estímulo de factores de crecimiento. En 3 estudios con 3405 pacientes con CaP y comparado con BFs, Denosumab (Dmab) fue más eficaz en reducir ERE (14).
En 3 estudios que enrolan 5723 pacientes con CaP, en dos ramas: 2862 con Dmab y 2861 con Zolendronato, 1628 EREs en el grupo de Zol. y 1360 en los tratados con Dmab y hubo una reducción del riesgo de 18%. Fig. 9, además retarda la aparición de EREs subsiguientes. La dosis manejada no es la misma que usamos en Osteoporosis, 60 mgrs sub cutáneo por año; en Oncología se manejan 120 mgrs s/c por mes.
El Denosumab retrasa la aparición del primer ERE Fig. 10, en 2862 pacientes con Dmab vs 2861 con Zol, fue de 19.4 meses para Zol. y con Dmab aparece recién a los 27.6 meses (15).
Tanto los BFs como el Dmab manejados en pacientes portadores de CaM y CaP disminuyen las complicaciones óseas, de no manejarlos concomitantemente con los tratamientos onco específicos dichas complicaciones alcanzan un 64% Fig. 11.
La tan temida Osteonecrosis mandibular (ONM) fue de un 1.6% (N: 89), 37 pacientes con Zol (1.3%) y 52 pacientes (1.8%) con Dmab. Fig. 12 (16).
Como conclusión podríamos afirmar que:
– Las metástasis óseas son un problema de salud pública que afecta calidad de vida de los pacientes oncológicos.
– Los BFs reducen significativamente los eventos óseos (ERE) entre 15% a 48%.
– El Zolendronato aparece como el BFs más activo y efectivo debido a su potencia.
– El Dmab es más efectivo que los BFs, prolongando el tiempo de aparición del primer ERE y retrasa las manifestaciones de las metástasis óseas.
– Mejoran el dolor, mejor calidad de vida aunque sin incidencia en SVG.
– La duración y momento óptimo de tratamiento aún es incierto o hasta progresión.
– Tener presente a los BFs en adjuvancia en Ca M en postmenopausia y en las pacientes con alto riesgo de metástasis y fragilidad óseas por desmineralización.
– Formar oncólogos con mayor conocimiento en Metabolismo Mineral Óseo para prevenir ERE y entrenarlos en la interpretación de DXA.
– Solicitar DXA a todo paciente oncológico previo a tratamientos onco específicos para conocer su terreno óseo y valorar los riesgos de fracturas por fragilidad secundaria a los tratamientos hormonales y por las propias metástasis.
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Dr. Edgardo Romero Galván
Doctor en Medicina, Universidad de la República 1984.
Especialista en Oncología Médica. Universidad de la República, 1998.
Postgrado en Diagnóstico y Tratamiento del Dolor Universidad de Buenos Aires (1999) y Barceló (2009) Buenos Aires.
Diplomado en Lipidología. UBA/FEPREVA, Buenos Aires, 2011.
Diplomado en Metabolismo Mineral Óseo, Universidad Autónoma de Baja California.
