Estudios recientes han implicado a la microbiota intestinal tanto en la modificación de la susceptibilidad como en la progresión de varias enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la Esclerosis Múltiple.
Dra. Ileana C. Carzoglio, MSc
Medicina general (UDELAR) – Maestría en Nutrición Clínica (UCUDAL).
Especialista en Obesidad – Abordaje de la Microbiota intestinal desde la alimentación y suplementación.
Docente invitada de la UCUDAL.Miembro de varias sociedades científicas (SUEO, SUNUT, SUPNIE, SUCBM). Miembro de la Sociedad Iberoamericana de Microbiota, Probioticos y Prebioticos (SIAMPyP).
La microbiota del cuerpo humano está formada por más de 1014 microorganismos presentes en diferentes áreas del organismo. Dos tercios de la comunidad microbiana comensal humana se aloja en el tracto gastrointestinal, constituyendo la mayor interfase del huésped expuesta al medio externo. Aunque la microbiota intestinal (MI) incluye virus, hongos, protozoos, arqueas y bacterias, el componente bacteriano es el más estudiado.
Los principales filos bacterianos de la MI incluyen Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacterias y Proteobacterias. El uso creciente de la tecnología de secuenciación profunda de alto rendimiento en la última década, ha revelado que el microbioma intestinal codifica 3,3 millones de genes, 100 veces más que el número de genes humanos. Por este motivo, el microbioma intestinal también se denomina “segundo genoma humano”. El novedoso concepto de “holobionte” comprende al ser humano y a la microbiota que lo habita.
Los componentes de la MI se dividen en tres grupos de acuerdo con sus funciones:
1-Microorganismos benéficos comensales,
2-patógenos potencialmente sensibles,
3-bacterias patógenas.
Los microorganismos comensales “beneficiosos” mantienen un ambiente saludable en el huésped y ofrecen beneficios, además de interactuar con los tejidos del mismo de una manera cooperativa y no patogénica. A esto le llamamos “Eubiosis”. Estudios de taxonomía demuestran que incluso en poblaciones humanas homogéneas, hay pocas bacterias comunes, existiendo incluso variabilidad individual en diferentes días, por lo que adquiere mayor relevancia la capacidad funcional y metabólica de la microbiota.[1]
Además del rol esperado en el mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal, la MI es fundamental para mantener las actividades nutricionales (interviene en la digestión de nutrientes, absorción intestinal, nutrición directa de los enterocitos, sintetiza vitaminas -B, K- y degrada ácidos biliares). Asimismo, constituye una barrera protectora que mediante sus organismos comensales genera resistencia a la colonización y crecimiento de patógenos, confiriendo protección contra las infecciones. Las funciones metabólicas incluyen además la modulación de la función de la mucosa intestinal, la función neuromuscular intestinal y la desintoxicación.
La MI produce Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC o SCFA) con efectos inmunomodulatorios en leucocitos y células endoteliales. Interviene en la maduración del sistema inmune a nivel de las mucosas, modulando y promoviendo la homeostasis inmunológica del huésped. Específicamente, la MI puede influir en la respuesta inmune y, en efecto, se ha relacionado con el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Estudios recientes han implicado a la microbiota intestinal tanto en la modificación de la susceptibilidad como en la progresión de varias enfermedades neurodegenerativas (EN) incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la Esclerosis Múltiple.
De manera que, la MI pertenece al medio externo y de ella importa la diversidad (la riqueza y variedad microbiana) y la competencia funcional (capacidad de producir AGCC, sobre todo butirato), más que la taxonomía en sí. Asimismo, importa que exista una estabilidad ecológica que abogue en favor de la resiliencia, que es la capacidad de volver al estado de eubiosis luego de cualquier situación distorsionante. Durante una enfermedad, se produce un desequilibrio (o Disbiosis) en los microorganismos “sensibles”; los microorganismos “patógenos” causan enfermedades y los “terapéuticos” (Probióticos) pueden ayudar a rectificar cualquier alteración.[2]
Los avances en el desarrollo, aunado a la reducción de costos para la investigación en Microbiota en diferentes patologías, han llevado a que actualmente sean múltiples las patologías vinculadas a la disbiosis intestinal y al intestino permeable (leaky gut), identificándose nuevos “ejes intestino-órgano específicos”, de los cuales el eje Intestino-Cerebro es el más estudiado.[3]
La figura 1 ilustra los factores que se sabe que afectan al eje Microbiota-intestino-cerebro e incluyen la dieta, factores genéticos y epigenéticos, medio ambiente, medicamentos, ejercicio y modo de nacer (parto vaginal o cesárea), y cuya perturbación condiciona comportamientos cognitivos y sociales, estrés, miedo e incluso la ingesta de alimentos.[4]
Figura 1
Enfermedad de Alzheimer (EA)
El envejecimiento (asociado a una alimentación deficiente en nutrientes y al estilo de vida sedentario) altera la población microbiana intestinal. Múltiples estudios experimentales y clínicos han revelado el papel de la microbiota intestinal en la cognición del huésped y que la disbiosis microbiana intestinal conduce a la secreción de amiloide, lipopolisacáridos (LPS) y otras endotoxinas que alteran la permeabilidad gastrointestinal y la barrera hematoencefálica a la que acceden a través de la cavidad oro-nasal. De ese modo, modulan la vía de señalización inflamatoria que promueve la neuroinflamación, la lesión neuronal y en última instancia, conducen a la muerte neuronal en la EA. El amiloide bacteriano induce el plegamiento incorrecto y la agregación del amiloide nativo. [5]
Curiosamente, trabajos recientes han evidenciado que en la EA el desarrollo de la enfermedad podría incluso comenzar en el intestino y luego extenderse al cerebro.[6]
Figura 2. Comunicación entre la microbiota intestinal y el cerebro.
Las vías de comunicación entre la microbiota intestinal y el cerebro incluyen vías metabólicas, endocrinas, neurales e inmunológicas que pueden funcionar de forma independiente o cooperativa: (1) los metabolitos de la microbiota intestinal, incluidos los AGCC, los neurotransmisores y los amiloides, pueden llegar al cerebro para regular la función neurológica, (2) la microbiota intestinal interactúa con el eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal regulando la función cerebral y la composición de la microbiota intestinal, (3) la activación directa del nervio vago desde el sistema nervioso entérico se transmite al cerebro, (4) los MAMP como los LPS activan el sistema inmunológico. Abreviaturas: ACTH: hormona adrenocorticotrópica; CRH: hormona liberadora de corticotropina; EC: células enterocromafines; EEC: células enteroendocrinas; LPS: lipopolisacárido; MAMP: patrones moleculares asociados a microbios, SCFA: ácidos grasos de cadena corta; VN: Nervio vago.7
Aunque la relación causal entre la disbiosis intestinal y la disfunción neural sigue siendo difícil de alcanzar, la evidencia emergente indica que la disbiosis intestinal puede promover la agregación beta-amiloide, la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).[7]
Figura 3. Impacto de la disbiosis intestinal en la EA.
La disbiosis intestinal induce la disminución de sustancias beneficiosas (como los AGCC y el H2) y el aumento de sustancias nocivas (como amiloides y TMAO), vuelve permeables a las barreras intestinal y hematoencefálica, activa las respuestas inmunitarias periféricas y aumenta los niveles de estrés oxidativo central y periférico. Por último, la disbiosis intestinal contribuye a la progresión de la patología de la EA al aumentar la formación de placas de amiloide, la neuroinflamación, los SGs y la resistencia a la insulina.
Las flechas indican la dirección del efecto. Las flechas amarillas con líneas discontinuas indican que ningún estudio ha explorado aún esta relación putativa en el campo del microbioma intestinal-EA. Abreviaturas: AD: enfermedad de Alzheimer; BAs: ácidos biliares; BBB: barrera hematoencefálica; LPS: lipopolisacárido; H2: hidrógeno; IR: resistencia a la insulina; OS: estrés oxidativo; PRR: receptores de reconocimiento de patrones; SCFA: ácidos grasos de cadena corta de SCFA; SGs: gránulos de estrés; TMAO: N-óxido de trimetilamina.7
Los cambios que alteran la microbiota intestinal pueden activar citocinas proinflamatorias y aumentar la permeabilidad intestinal, lo que conduce al desarrollo de resistencia a la insulina asociada a la EA.[8]
Así la Microbiota intestinal se suma como una nueva hipótesis en el campo de la EA, si bien esta hipótesis se superpone con otras hipótesis de la EA, como la amiloide, vascular y la inflamatoria, lo que hace necesarios los estudios epidemiológicos a gran escala que interconecten la microbiota, los genes y los nutrientes en la EA. Trabajos futuros que abarquen los datos clínicos de los estudios de secuenciación de ARN, metabolómica y transcriptómica proporcionarán una comprensión más profunda del mecanismo molecular mediante el cual la disbiosis microbiana interviene en la patogenia de la EA.[9]
Enfermedad de Parkinson (EP)
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común en todo el mundo, caracterizada por síntomas de bradiquinesia, rigidez, inestabilidad postural y temblor.
Recientemente, ha habido un creciente enfoque en la relación entre el intestino y el desarrollo de la EP. Los cambios fisiopatológicos iniciales ocurren en el tracto gastrointestinal antes de que se observen cambios dentro del cerebro.[10] Estudios recientes demuestran que en la EP existe una Microbiota enriquecida en los géneros Lactobacillus, Akkermansia y Bifidobacterium, a la vez que empobrecida en bacterias pertenecientes a la familia Lachnospiraceae y al género Faecalibacterium, ambos importantes productores de ácidos grasos de cadena corta.
Esta disbiosis podría resultar en un estado proinflamatorio, con reducción de la producción de butirato, todo lo cual podría estar relacionado con los síntomas gastrointestinales recurrentes que afectan a los pacientes con EP.[11] En este sentido, un meta-analisis que incluyó pacientes de Estados Unidos, Japón, Finlandia, Rusia y Alemania evidenció el aumento de Akkermansia que degrada la capa de mucina intestinal y la disminución de Roseburia y Faecalibacterium productoras de ácidos grasos de cadena corta en la EP en todos los países. [12]
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Recientemente, las investigaciones han comenzado a buscar vínculos entre el microbioma intestinal y la ELA. Aunque aún son pocos los estudios que han investigado cambios en la microbiota de personas con ELA en comparación con individuos sanos, se ha informado de un desequilibrio de la relación Firmicutes / Bacteroidetes.
Debido a que estas bacterias son las principales productoras de AGCC, se podría especular que las alteraciones de estos metabolitos pueden afectar a los pacientes con ELA actuando directamente sobre las células del sistema nervioso central y/o indirectamente a través de la modulación del sistema inmunológico. Las pequeñas cohortes y la metodología limitan muchos de estos estudios por lo que es necesaria investigación adicional en esta área.[13]
Esclerosis múltiple (EM)
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica en la que las alteraciones de la microbiota intestinal pueden confirmarse mediante análisis metagenómico. Además del análisis del ARNr 16S, en este campo se ha aplicado el análisis metagenómico completo, así como el análisis metabolómico, que demostró de manera convincente que la reducción de ácidos grasos de cadena corta caracteriza el entorno intestinal de los pacientes con EM.
En pacientes con EM, se ha descrito un aumento de la abundancia fecal de los géneros Akkermansia, Blautia, Ruminococcus y Bifidobacterium, mientras que Faecalibacterium, Parabacteroides, Prevotella y Lactobacillus tendrían una abundancia relativamente baja en comparación con controles sanos.[14]
La investigación sobre la esclerosis múltiple (EM) en modelos murinos, mediante el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental ha mostrado que, por un lado la reducción de los ácidos grasos de cadena corta derivados del microbioma intestinal y por otro el aumento del estrés oxidativo a nivel intestinal, parecen favorecer los procesos neurodegenerativos.
La investigación actualmente está enfocada en dilucidar los mecanismos a través de los cuales el microbioma regula la aparición y progresión de la EM. Estos resultados van a contribuir a nuestra comprensión de la causa, a la prevención, así como al tratamiento de la EM, todo lo cual proporcionará nuevas estrategias terapéuticas para la EM.[15] En este sentido la caracterización del viroma intestinal podría ser un gran aporte.[16]
Intervenciones neuroprotectoras
Comprender el papel de la microbiota puede proporcionar nuevos objetivos de tratamiento para retrasar el inicio, la progresión o revertir las enfermedades neurodegenerativas.
Si bien un número creciente de estudios vinculan el microbioma con la modulación de los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas en modelos animales, el gran desafío es evaluar la relevancia de estos estudios preclínicos para las complejas y variadas manifestaciones de las enfermedades neurodegenerativas en humanos. Es necesaria mayor investigación epidemiológica y traslacional sobre el microbioma en estas enfermedades con el objetivo de identificar más asociaciones entre éstas y la Microbiota. Estos estudios deberán contemplar las numerosas influencias (dieta, comorbilidades médicas, exposición ambiental, entre otros factores). A medida que avance la tecnología y se desarrollen y perfeccionen nuevas técnicas para estudiar el microbioma, se revelarán interacciones fundamentales entre las diferentes enfermedades y la microbiota intestinal.[17] El futuro ofrece una gran oportunidad para tratar las enfermedades neurodegenerativas a través nuevos enfoques basados en el eje microbiota-intestino-cerebro.[18]
La Dieta Mediterránea (MeD) tiene sus raíces en los hábitos alimentarios del sur de Europa y se basa en un alto consumo de verduras, frutas, frutos secos y cereales integrales, un consumo moderado de productos lácteos y cantidades limitadas de carne y grasas saturadas. Además de sus efectos conocidos en la prevención cardiovascular y del cáncer, la adherencia a la MeD demostró protección contra una amplia gama de enfermedades del SNC, incluidos los accidentes cerebrovasculares, el deterioro cognitivo leve y la EA.
También se ha demostrado que la restricción calórica aumenta la expectativa de vida y protege contra la neurodegeneración. La reducción de calorías estimula una leve respuesta de estrés crónico en las neuronas, lo que favorece una mayor producción de factores neurotróficos, como BDNF (factor de crecimiento derivado de las neuronas), y chaperonas, protectoras contra la muerte neuronal y la agregación de proteínas.[19]
Un buen patrón dietético es una forma eficaz de prevenir o retrasar la progresión de la EA. La evidencia sugiere que la dieta puede afectar la producción de β-amiloide y el procesamiento de tau o puede regular inflamación, metabolismo y estrés oxidativo asociados con la EA, mediado por la microbiota intestinal.[20]
Una mayor adherencia a las dietas “basadas en plantas”, como la MeD o MIND (combinación entre MeD y Dieta DASH), a diferencia de las dietas occidentales, ricas en carne y grasas, se ha asociado con un menor riesgo de desarrollar EP y una edad de inicio más tardía. En una gran cohorte prospectiva de adultos mayores sin parkinsonismo al inicio del estudio, los síntomas motores parkinsonianos tenían menos probabilidades de desarrollarse y progresaban más lentamente en los que seguían la dieta MIND.[21] De manera similar, se encontró que la probabilidad de tener EP prodrómica según la definición de la International Parkinson and Movement Disorder Society[22] era menor en las personas que seguían la MeD.[23]
Los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles que promueven selectivamente el crecimiento y las actividades de microorganismos útiles, como Bifidobacterium y Lactobacillus. Las bacterias probióticas (provenientes de alimentos fermentados o suplementos) no sólo modulan las respuestas inmunitarias del huésped, sino que también crean un entorno intestinal saludable mediante el equilibrio de la MI.
La ingestión de probióticos puede restaurar la composición de la MI a un estado más favorable para los microorganismos beneficiosos, inhibir el crecimiento de bacterias patógenas, mejorar la producción y absorción de vitaminas y minerales y modular la inflamación GI. En relación al uso de probióticos en enfermedades neurodegenerativas, hacen falta más estudios con respecto al efecto terapéutico potencial de los probióticos en el mantenimiento de la homeostasis oxidativa y proteica del sistema nervioso entérico. Otro punto a considerar es si la exposición continua a un suplemento probiótico puede inducir a la colonización a largo plazo del microbioma intestinal en pacientes con EP, o si la microbiota volvería a su composición original una vez que se detenga el tratamiento. [24]
Mejorar la Microbiota a través de hábitos de vida saludables como la dieta enriquecida en fibra, vitaminas, prebióticos y probióticos (ya sea como alimentos fermentados o suplementación), el ejercicio físico, el mantenimiento del ciclo circadiano y la crononutrición, progresivamente adquiere mayor relevancia como estrategia costo efectiva en el abordaje de estos pacientes. Restablecer y remodelar la composición de la microbiota intestinal puede mejorar la neuroquímica cerebral a través de las diferentes vías de comunicación intestino-cerebro y resultar en un avance estratégico en el tratamiento así como para la prevención de las enfermedades neurodegenerativas.
Las intervenciones enfocadas en la microbiota intestinal también pueden influir en la disponibilidad y eficacia de la medicación al interactuar directa o indirectamente con el procesamiento de las drogas o mediante la modulación de la respuesta inmunitaria.
Por último y en ese sentido también, estudios experimentales afirman que la manipulación de la microbiota intestinal por transferencia de materia fecal (FMT) puede influir en los síntomas o la progresión de los trastornos neurológicos por vías inmunológicas, endocrinas, metabólicas y/o neurales mediadas por la microbiota intestinal. Los metabolitos y citocinas producidos por la microbiota intestinal pueden influir en el nivel de inflamación intestinal y sistémica y pueden alterar la función de la barrera intestinal. El nervio vago proporciona una conexión neural directa entre el intestino y el cerebro y puede desempeñar un papel importante.[25]
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