En los últimos años, han sido muchos los nuevos conocimientos en Lipidología, se ha comprendido mejor el funcionamiento y las estructuras de las diferentes lipoproteínas así como su vinculación directa con el Síndrome Humoral Lipídico de Aterogénesis (SHLA) como causa de enfermedades cardio y cerebro vasculares, entre otros factores de riesgos (FR) clásicos, los emergentes y los trastornos genéticos como la Hipercolesterolemia Familiar (HF) con mutaciones en los genes que codifican diferentes proteínas como el Receptor de LDL, la proteína PCSK9 y las diferentes Apoliproteínas (APO A, B, C, E, …
Pocas opciones farmacológicas teníamos para tratar los pacientes dislipémicos (dislipemias o dislipidemias puras y mixtas); desde la década del 70 del siglo pasado solo contábamos con los Fibratos, que aún siguen vigentes e incluso nuevos Fibratos (Pemafibrato), la Colestiramina y el ácido Nicotínico, hasta la introducción de las Estatinas que han cambiado la evolución de los eventos cardio/cerebro vasculares, aunque no aún lo suficiente en aquellos pacientes con riesgo residual lipídico (RRL) a pesar de las dosis intensificadas con éstos fármacos y que debemos reducir dicho riesgo (R3i = Reducir Riesgo Residual iniciative: fundación iniciada por Fruchart) Fig.1.
Para el grupo de pacientes de alto riesgo y de muy alto riesgo, sea en prevención primaria o secundaria, ésta con antecedentes de eventos vasculares donde la LDL debería estar por debajo de 55 mgrs (EAS 2019) hoy contamos con un amplio arsenal terapéutico actuando en diferentes blancos del metabolismo lipídico.
El tratamiento específico de las LDL con las diferentes Estatinas logramos un descenso de alrededor del 48%, un 43% con la recientemente incorporada la Pitavastatina (Desplac, Pivast de 2 y 4 mgrs).
Las novedades en éste sentido es el uso de biológicos bloquenado la PCSK9 (proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9) la cual regula el funcionamiento del R/LDL y la homeostasis del colesterol, al estar sobreexpresada no se produce el reciclado del R/LDL con un aumento considerable en plasma de LDL acelerando la aterogénesis. Contamos con biológicos específicos para bloquear la PCSK9 produciendo un aumento en la densidad del R/LDL captando un mayor número de partículas con un franco descenso de las mismas. El Alirocumab (Praluent) y el Evolocumab (Repatha) ambos por vía subcutánea, evaluados en estudio FOURIER y ODYSSEY (1)
El estudio FOURIER con Evolocumab 140 mgrs s/c cada 2 semanas o 420 mgrs mensual, redujo un 15% los eventos CV mayores, un 27% menos de IAM y un 21% Stroke así como un 22% revascularización coronaria (2).
El estudio ODYSSEY con Alirocumab, disminución de un 15% de eventos mayores CV con 150 mgrs s/c c/ 2 semanas, LDL bajó un 73% comparado con 42% con Atorvastatina sola en altas dosis (80 mgrs).
También hubo un descenso de 31% de tromboembolismo venoso (3), así como de la PCR, biomarcador de riesgo CV independiente (4).
Una nueva diana terapéutica, además de bloquear la propia PCSK6 es bloquear directamente su síntesis a nivel del RNA de interferencia o de silenciamiento (small interfering: siRNA) constituido por unos 20 a 25 nucleótidos, al bloquear interfiere con el gen especifico que al no expresarse disminuye la síntesis de dicha proteína, inhibiendo la transcripción de PCSK9 Fig. 7 Hoy contamos con el Inclisirán (LEQVIO, SYBRAVA) y el Olpasiran; el primero fue evaluado su seguridad y eficacia por el Programa ORION 1, 7 (Nueva Zelanda), 9, 10 (USA), 11 (Europa y Sudáfrica), 11. Los ensayos ORION 2,5 y 9 reclutaron pacientes con HF, mientras que el ORION 3 y 8 han sido estudios abiertos de un solo brazo. Las dosis manejadas fueron de 300 mgrs el día 1 y segunda dosis el día 90 continuando el tratamiento cada 180 días (día 270 y 450).
Se incluyen 4226 pacientes, Inclisirán (Sybrava) produjo una reducción significativa en los niveles PCSK9 de 78,23 % y de LDL 47.9 %, el tratamiento afectó significativamente al colesterol total descendiendo un 13,67 %, HDL aumentó 8,29 %, Col No HDL bajó 39,45 %, APO B un 34,58 %, y Lp(a) descendió 20,9 % (5).
El Inclisirán (Sybrava) tiene una vida media plasmática corta entre 5 a 10 horas, pero su larga duración de eficacia sobre las LDL se debe al atrapamiento del fármaco en los endosomas actuando como depósito intracelular liberándolo lentamente (6).
El ORION 9 enroló 482 pacientes con HF con una LDL promedio de 153 mgrs tratados previamente con altas dosis de Estatinas, al ser tratados con 300 mgrs de Inclisirán s/c hubo un descenso d LDL de 47,9% (IC 95%, -53.5 a 42.3, p=0,001).
El ORION 7 llevado a cabo en Nueva Zelanda evalúa el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética y farmacodinamia del Inclisirán, siendo el riñón la principal vía de eliminación y según el nivel del clearance de creatinina de los pacientes el aclaramiento del fármaco se redujo proporcionalmente al grado de IRC y la PCSK9 descendió 74.2%, 79.8% y 67.9% según fuera la IRC leve, moderada o severa (7).
Otro blanco terapéutico es el bloqueo de la proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3) la cual inhibe la hidrólisis de la TG a través de la lipoproteína lipasa (LPL) (8), (9).
El biológico dirigido en éste sentido es el Evinacumab (Evkeeza) 1200 mgrs/8ml, es un Ac. Mo humano, ha reducido los TG así como la LDL (10) en un 49% en pacientes con HF homocigotos y que ya estaban tratados con Estatinas, Ezetimibe, Alirocumab y Lomitapida. Recibieron 250 mgrs s/c de inicio seguido de 15 mgrs/Kgr I/V en la segunda semana Fig.2
El estudio ELIPSE con 65 pacientes HFHo se les administró 15 mgrs/Kg I/V de Evkeeza cada 4 semanas, redujo la LDL 47.1% (11) e incluso en aquellos pacientes con variantes nulas de R/LDL.
En un grupo de 272 pacientes con LDL más de 150 +/- 80.2 mgrs y que venían siendo tratados con Estatinas y Alirocumab o Evolocumab al rotar a Evinocumab se redujo el nivel de LDL en más del 50%.
No solo podemos bloquear ANGPTL3 sino actuar como blanco en su propia síntesis a través del uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) se han desarrollado los de segunda generación (ANGPTL3mRNA) Vupanorsen dirigido al RNAm de la angiopoyetina 3 y a través de un enlace covalente con la Nacetilgalactosamina (GalNac), confiere una alta afinidad por el R de asialoglicoproteína de los hepatocitos (12).
Un estudio en fase 1 con dosis ascendentes de Vupanorsen una vez/semana/ 6 semanas redujo los niveles en plasma de ANGPTL3 en un 46.6% (10 mgrs), 72.5% (20 mgrs), 81.3% (40 mgrs) y 84.5% (60 mgrs).
Sobre los lípidos también hubieron descensos de 33.2% a 63.1% en los TG, LDL bajó un 32.9%, Col No HDL 36.6%, la APO B descendió 25.7% y la que más bajó fue la APO CIII un 58.8%.
Un grupo de 105 pacientes en fase 2 con TG de más de 252 mgrs y DM2, el fármaco redujo la ANGPTL3 entre 41 a 59%, los TG bajaron 36 a 53% y la APO CIII un 58% con dosis de 40 y 80 mgrs cada 4 semanas (13).
La hipertrigliceridemia severa Fig. 3 y 4 con TG: + 3500 mgrs, también podría ser tratada con inhibidores de la APO CIII, esta APO inhibe la LPL y es identificada como FR/CV y según Erasmo y Di Costanzo es una proteína multifacética en la enfermedad cardiometabólica (14), (15), (16).
Esta diana terapéutica es un enfoque terapéutico muy potencial en el futuro para éstos pacientes con cifras tan elevadas de TG (17) y que solo contábamos con los Fibratos.
Gaudet, D. ha sido el primero en evaluar los oligonucleótidos antisentido en pacientes con Hipertrigliceridemia severa, otro fármaco en éste sentido es el Volanesorsen (Waylivra) a dosis de 100 a 300 mgrs una vez/semana redujo la APO CIII entre 40 a 79.6% y los TG bajaron 70.9% (18).
Un estudio con 66 pacientes con Síndrome de Quilomicronemia Familiar (SQF) tratados con Waylivra, tuvieron un descenso de la APO CIII de 84% y los TG de 77%, de éstos pacientes 14 presentaron trombocitopenia por lo que discontinuaron el ensayo (19), pero a pesar de este efecto secundario la EMA autorizó su uso en SQF.
Un reciente metaanálisis informa que Volenesorsen disminuyó VLDL un 73%, TG: 68%, APO CIII 74%, aumentó HDL 40% y las LDL descendieron 47%.
Un punto aún por resolver en Lipidología es el tratamiento específico de la Lp(a), desde su descubrimiento por el noruego Berg en 1962, siendo una lipopartícula muy aterotrombótica por su pequeño tamaño y similitud al plasminógeno por tener una Apo (a); un 20% de la población mundial tiene valores por encima de 50 mgrs.
Personalmente he comenzado a determinar Lp(a) en mis pacientes en Dic/1996 siendo el primer valor registrado 148 mgrs en un paciente de 42 años con AP: HtA y a pesar de estar medicado fallece de un IAM masivo a los 48 años y el máximo valor hallado es de 226 mgrs, una paciente de 47 años que debuta con un ACV isquémico a nivel occipital (Nov/2016) Fig. 5.
Actualmente se abre alguna esperanza al respecto con los Ac Mo, el Alirocumab reduce sus niveles entre 25 a 30% (21) y su reducción contribuye a un mejor pronóstico en pacientes con coronariopatías, con riesgos de ACV y estenosis aórtica por calcificación valvular (22).
El futuro apunta a los oligonucleótidos antisentido (ASO) conjugado con GalNac y se han obtenido descensos de 35 a 56% con 20 y 40 mgrs.
También se ensaya un GalNac conjugado a siRNA dirigido al RNAm y su transcripción (Pelacarsen), se trataron 64 pacientes y la Lp(a) se redujo más del 90% (23), por inhibición de la transcripción del RNAm de la APO (a) Fig. 6.
Un segundo estudio con 240 pacientes con Lp(a) más de 150 mgrs está en curso y finalizará en Abril 2023.
Como habíamos ya mencionado, para reducir el nivel de TG los Fibratos siguen siendo muy efectivos, el caso del paciente de la Fig.3 con TG: 3532 mgrs fue tratado con Ciprofibrato (año 2005) llegando a 586 mgrs en el 2007, con su mecanismo de acción en los receptores asociados a los proliferadores de peroxisomas (alfa, beta y gama), siendo las más efectivos los PPAR alfa (24) y que corresponden a la familia de receptores hormonales nucleares, modulando genes vinculados con el metabolismo lipídico, adipogénesis e inflamación (25).
El más activo es el Fenofibrato (PPAR alfa), el Bezafibrato (PPAR alfa, beta/gama) y los demás conocidos Ciprofibrato, Etofibrato, Gemfibrozilo.
Producen un descenso de la APO CIII (inhibidora de LPL) y al estimular la expresión del gen de la LPL afectan el metabolismo de los TG (26) descendiéndolo hasta un 55%, por aumento de lipolisis y aclaramiento plasmático de las partículas aterogénicas ricas en TG.
A pesar de su uso de varias décadas, desde el Clofibrato ya en desuso, aun se siguen buscando moléculas que sean más específicas y con mayor afinidad sobre el PPAR y en ese sentido contamos con el Pemafibrato que es 2000 veces más selectivo por el receptor nuclear (27), (28).
Ha sido evaluado clínicamente confirmando dosis activas muy bajas de 0,1- 0,2 mg dos veces al día en comparación con Fenofibrato 100 mg una vez al día. Un ensayo comparativo durante 24 semanas, mostró reducciones de TG del 46 % para Pemafibrato frente a 39,7 % para Fenofibrato (29) y con menos efectos adversos.
Se ha propuesto su uso en combinación con Estatinas en pacientes con TG más de 300 mgrs y con RRL, obteniéndose un descenso de TG del 50% (30).
Frente a estos resultados positivos se ha desarrollado el estudio PROMINENT en pacientes DM2 con hiperTG para reducir el R/CV y que persisten con dislipemias aterogénicas a pesar del tratamiento con Estatinas y evaluar el momento en que ocurre el primer IAM no fatal, ACV isquémico, angina inestable o revascularización coronaria y muertes CV (31) Hay 2 estudios en curso en fase3 en Europa y USA, a la espera de resultados para el próximo año 2023.
En conclusiones, resumimos los diferentes fármacos y sus blancos terapéuticos en la Fig, 8.
Las Estatinas siguen siendo la piedra angular para tratar las dislipemias y la prevención CV, inhibiendo su síntesis, el resultado final es un descenso de LDL y de esta forma menor exposición a un endotelio disfuncional. Contamos con biológicos para diferentes blancos como los que bloquean la PCSK9 e incluso a nivel de su síntesis como el Inclisirán (Sybrava) dirigido directamente al RNAm de dicha proteína una vez ingresando al hepatocito por endocitosis a través de su unión al receptor de asialoglicoproteína y la hebra antisentido interactúa con el RNAm de PCSK9. La Angiopoyetina 3 es un importante inhibidor de la actividad de la LPL y contamos con un bloqueante el Evinacumab. Con respecto a la APO CIII se ensaya el Volanesorsen con descenso de TG.
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