Nuevos fármacos en el tratamiento de la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es una enfermedad compleja y multifactorial, con una prevalencia en ascenso, que afecta a uno de cada diez adultos en todo el mundo. En Latinoamérica, 33 millones de personas están diagnosticadas con diabetes tipo 2 y se estima que esta cifra llegará a 49 millones en 2045 (1). A pesar de los avances en el tratamiento, continúa siendo un desafío alcanzar los objetivos de control glucémico, pues sólo el 50% de los adultos con diabetes en Estados Unidos alcanza una HbA1c <7% (2) y el promedio de HbA1c en Latinoamérica, según los datos del estudio Discover, es 8,5% (3).

Por otro lado, el estricto control de la glucosa es necesario, pero no es suficiente para la prevención de las complicaciones cardiovasculares y renales, principales causas de muerte en las personas con diabetes. Es así que la llegada de nuevos grupos farmacológicos para el tratamiento de la diabetes (inhibidores de SGLT2 y análogos del GLP1), con las evidencias contundentes de la protección cardiovascular y renal que aportan más allá del control glucémico produjeron un gran avance en la compresión de la fisiopatología y un cambio en el paradigma del tratamiento de la diabetes tipo 2, ampliando el foco a la prevención de eventos. (4)

Para comprender los mecanismos y beneficios de estos nuevos fármacos, vamos a describir brevemente sus características y las evidencias más importantes que fundamentan su uso.

Inhibidores del co-transportador sodio-glucosa 2

Los co-transportadores sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) son los responsables de la reabsorción del 90% de la glucosa (junto con el sodio) a nivel del túbulo contorneado proximal renal. En las personas con diabetes, los SGLT2 están sobre-expresados, lo que resulta en una reabsorción exagerada de glucosa. El umbral fisiológico de reabsorción se desplaza hacia la derecha, continuando la reabsorción de glucosa aún con niveles glucémicos mayores a 200. Los inhibidores de SGLT2, bloquean está reabsorción excesiva, desplazando el umbral renal hacia la izquierda, permitiendo la eliminación de glucosa y sodio con glucemias normales. El flujo de sodio en los túbulos renales, a través de la mácula densa, produce vasoconstricción de la arteriola aferente y como consecuencia una reducción de la hiperfiltración glomerular. Los efectos metabólicos de los iSGLT2: reducen la HbA1c: 0,4 a 1,1% y el peso de uno a tres kilogramos (por efecto diurético inicial y pérdida calórica de 270 g/día). Además, reducen la presión arterial sistólica 3 a 5 mmHg; y no producen hipoglucemias, por su mecanismo independiente de insulina.

En cuanto los efectos adversos, la depleción de volumen inicial, por diuresis osmótica raramente es sintomática, y esto se debe a que reducen el volumen intersticial y no el intravascular; presentan una incidencia aumentada de infecciones micóticas genitales no así de infecciones del tracto urinario. Otros efectos a tener en cuenta son la reducción inicial del filtrado glomerular, por reducción de la hiperfiltración presente en las personas con diabetes e hiperglucemia. A mediano y largo plazo el tratamiento con iSGLT2 previene la caída del FG, ya que como veremos más adelante, son protectores renales con efectos muy contundentes.

A partir del 2008, por solicitud de FDA, se iniciaron los estudios de seguridad cardiovascular de todos los nuevos antidiabéticos. En el año 2015, se conocieron los resultados del estudio EMPAREG, con empagliflozina, que mostró una reducción del 14% del punto final combinado (MACE): muerte cardiovascular, infarto y ACV no fatales, 32% de reducción de muerte por todas las causas, 38% de reducción de muerte cardiovascular y 35% de reducción de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Estos resultados registrados por primera vez en la historia de los estudios con drogas antidiabéticas iniciaron un cambio de paradigma en el tratamiento de la diabetes, con foco en la prevención de eventos cardiovasculares, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal. Ampliando la mirada del paciente con diabetes, corriéndose del enfoque glucocéntrico. (5)  

Es así como el espectro de pacientes que pueden beneficiarse con los iSGLT2 se expande y empiezan a surgir los resultados de estudios como el DAPA HF (dapagliflozina) y el EMPEROR Reduced (empagliflozina), que mostraron beneficios significativos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, con y sin diabetes; el CREDENCE que evidenció significativos beneficios en pacientes con DM2 y enfermedad renal (FG hasta 30 ml/min) y el DAPA CKD (con dapagliflozina), que incluyó pacientes con y sin diabetes, y mostró 44% de reducción en el compuesto renal primario y debió ser suspendido anticipadamente por los abrumadores beneficios. (6) Los mecanismos subyacentes a tan significativos beneficios son múltiples y aún no del todo dilucidados, además de los efectos a nivel renal ya mencionados, los iSGLT2 tienen efectos en el metabolismo energético del miocardiocito, reducen en volumen intravascular, la presión arterial, aumentan el hematocrito, por incremento en la eritropoyetina, y reducen el ácido úrico, entre otros. (7)

Los iSGLT2 son eficaces y seguros para la reducción de la HbA1c, pero sus beneficios van mucho más allá del control glucémico (y de la diabetes), brindando protección cardiovascular y renal.

Agonistas del GLP1

El efecto incretina es la mayor respuesta de secreción de insulina cuando la glucosa es administrada por vía oral versus su administración por vía endovenosa. Esta respuesta incrementada es mediada por los péptidos intestinales GIP y GLP1 liberados en presencia de glucosa en la luz intestinal, que son responsables de hasta el 60% de la secreción posprandial de insulina y que además inhiben la secreción glucagón por las células alfa, logrando una adecuada regulación de la glucemia postprandial. En las personas con diabetes tipo 2 este efecto está reducido, generando una respuesta menor por parte de las células beta pancreáticas ante la ingesta de hidratos de carbono, con consecuente hiperglucemia postprandial.

A partir de este mecanismo fisiopatológico se desarrollaron los agonistas del receptor de GLP1, que actúan directamente sobre el receptor de GLP1 a niveles suprafisiológicos. Los agonistas del GLP1 (aGLP1) se dividen en dos grupos según su origen: derivados de la exendina 4 (exenatide, lixisenatide) y los análogos del GLP1 humano (liraglutide, dulaglutide, semaglutide). En relación a efectos, los aGLP1 producen una reducción de la HbA1c en promedio de 1% a 1,8%, dependiendo de la HbA1c basal y del aGLP1 analizado; una reducción peso promedio de uno a tres kilogramos (en el caso de semaglutide, la reducción de peso puede alcanzar los 6,5 kg); sin aumentar el riesgo de hipoglucemia por su mecanismo de acción dependiente de glucosa.

En cuanto a los efectos adversos, los más frecuentes son los gastrointestinales: náuseas (25%-50%), vómitos (10%-15%) y diarrea (8%-15%). La vía de administración es subcutánea: liraglutide una vez al día (dosis inicial 0,6 mg por una semana, luego 1,2 -1,8 mg), dulaglutide una vez a la semana (dosis 1,5 mg) y el semaglutide, que además de la presentación para aplicación subcutánea (0,25/semana dosis inicial, y 0,5-1 mg/semana dosis tratamiento), se presenta para administración por vía oral (14 mg/día, debido a su baja biodisponibilidad oral), está última aún no disponible en Latinoamérica. (8)

Los estudios con análogos del GLP1 humano mostraron no sólo seguridad sino claro beneficio cardiovascular y renal. En el año 2016 se conocieron los resultados del estudio LEADER, con liraglutide, que mostró una reducción del 13% del punto final combinado (MACE): muerte cardiovascular, infarto y ACV no fatales. Los estudios con agonistas derivados de Exendina 4 (ELIXA: con lixisenatide y EXCEL: con exenatide LAR), mostraron seguridad pero no beneficios o protección cardiovascular. Nótese que en el caso de lixisenatide, los pacientes fueron incluidos luego de un evento agudo. (9)

Es interesante remarcar que los beneficios CV se evidencian a partir de los seis a doce meses del inicio del tratamiento (a diferencia de los iSGLT2, que muestran un beneficio mucho más precoz), seguramente en relación con los mecanismos implicados, en relación con la enfermedad ateroesclerótica. Estos mecanismos son múltiples: existen evidencias de efectos directos sobre el miocardio, reducción de la inflamación, mejoría de la TA sistólica, además de los beneficios metabólicos como reducción de peso y glucemia. (4)

Con base en todas estas evidencias, las guías de tratamiento de la diabetes tipo 2 fueron cambiando y actualizándose. En 2019 las sociedades europeas de cardiología (ESC) y para el estudio de la diabetes (EASD), proponen estratificar el riesgo cardiovascular de las personas con diabetes como primer paso para la toma de decisiones del tratamiento farmacológico: en personas con diabetes con enfermedad cardiovascular establecida, alto o muy alto riesgo cardiovascular proponen la incorporación de un fármaco que brinde protección cardiovascular como primera línea de tratamiento. (10)

Muy recientemente los estándares de cuidados para la diabetes de la Asociación Americana de Diabetes, proponen en la misma línea que los fármacos con demostrada protección cardiovascular deben incorporarse desde el inicio del tratamiento en pacientes con enfermedad cardiovascular, alto riesgo cardiovascular, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal independientemente del objetivo de control metabólico o el uso de metformina (11); enfatizando así la importancia de la reducción de eventos cardiovasculares y renales como elemento central al momento de decidir el tratamiento de las personas con diabetes tipo 2.