Preservación de fertilidad en niños y adolescentes con cáncer

El cáncer en niñas, niños y adolescentes es una condición poco frecuente. Las neoplasias malignas más frecuentes en pediatría son leucemias y linfomas, seguido por tumores del sistema nervioso central, neuroblastoma, tumores renales y sarcomas. En nuestro país se diagnostican aproximadamente 150 nuevos casos de cáncer infantil al año, siendo los más frecuentes: leucemia (29.1%), tumores del sistema nervioso central (17.2%), linfomas (12.1%) y tumores óseos (8.9%).

Como consecuencia de la franca mejoría en la supervivencia, muchos de estos pacientes van a presentar efectos a largo plazo secundarios al tratamiento, gran parte de ellos en la vida adulta. Aproximadamente dos tercios de los sobrevivientes a un cáncer pediátrico van a presentar al menos una enfermedad crónica relacionada al tratamiento a los 30 años del diagnóstico, y hasta en la tercera parte de ellos enfermedades severas con riesgo de muerte y discapacidad.

Dentro de los efectos a largo plazo del tratamiento del cáncer pediátrico se describen más frecuentemente alteraciones endócrinas y de la fertilidad, efectos sobre el crecimiento y desarrollo, además de déficits neurocognitivos y enfermedades cardiorrespiratorias.

Para niños, adolescentes y adultos jóvenes que se someten a poliquimioterapia, radioterapia o tratamientos quirúrgicos esterilizantes, uno de los efectos adversos con mayor impacto negativo en su calidad de vida es la potencial infertilidad provocada por los tratamientos. Por estos motivos, los deseos de parentalidad futura, y los posibles tratamientos de preservación de la función hormonal y la fertilidad deben ser discutidos siempre con el paciente joven, previo al inicio del tratamiento oncológico.

Tanto pacientes como sociedades científicas internacionales como la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM), la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) o la Academia Americana de Pediatría (AAP), identifican la parentalidad futura como un aspecto crítico de la calidad de vida de los sobrevivientes. Como resultado se han publicado guías en las cuales solicitan que se realice asesoramiento a pacientes que deben someterse a tratamientos gonadotóxicos previo al inicio de estos sin importar el tipo de enfermedad, el estadio y el pronóstico.

La incidencia de infertilidad en pacientes que fueron tratados con quimio y radioterapia varía con la edad y el sexo. Los pacientes de menor edad tienen menor riesgo de afectación en la fertilidad, así como las pacientes de sexo femenino tienen menor riesgo que los varones debido al mayor efecto de estas terapias en las espermatogonias que se encuentran en rápida diferenciación y división. La gonadotoxicidad de los fármacos se clasifica en riesgo alto, moderado, bajo y desconocido, siendo los agentes alquilantes los más gonadotóxicos.

Fármacos utilizados en el tratamiento de las leucemias y sarcomas se encuentran entre los de mayor riesgo de producir lesión gonadal. El otro factor de riesgo mayor para afectación de la fertilidad es la radioterapia pélvica (recibida en el testículo, útero, ovarios) y encefálica. Por lo tanto, los tumores del sistema nervioso central, así como los tumores abdominales y linfomas de localización abdominal con indicación de radioterapia abdóminopélvica o cirugías que involucren resección gonadal (ovarios o testículo), son condiciones que se asocian con riesgo aumentado de alteraciones en la función reproductiva.

           En Uruguay se diagnostican aproximadamente 150 nuevos casos de cáncer infantil al año

En el caso de pacientes portadores de leucemia aguda, el tratamiento involucra citostáticos en dosis variables en combinación con radioterapia en algunas situaciones y en el caso de recaídas testiculares, por ejemplo, la necesidad de orquiectomía o radioterapia gonadal. Los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (que reciben tratamientos que pueden involucrar quimioterapia mieloablativa, irradiación corporal total) constituyen un grupo de especial riesgo de afectación de la función gonadal.

Se describe 20% de disfunción de células germinales en pacientes de sexo masculino tratados por cáncer infantil (40% de los que recibieron alquilantes y 75% de los que recibieron radioterapia testicular a las dosis ya mencionadas). Pueden experimentar azoospermia transitoria (ausencia de espermatozoides) luego del tratamiento, que en algunos casos se resuelve si las células germinales reinician el proceso de maduración o pueden presentar azoospermia permanente como resultado de mayor daño en células germinales.

En el caso de las niñas, el riesgo de insuficiencia ovárica prematura, infertilidad y la presencia de síntomas secundarios a la deprivación de estrógenos, dependerá de la edad de la paciente al inicio del tratamiento, la intensidad de este (si asocia o no radioterapia abdomino-pélvica y alquilantes) y su reserva ovárica previa. A mayor edad mayor riesgo de insuficiencia ovárica prematura.

Las mujeres sobrevivientes tienen un riesgo 13 veces mayor de desarrollar insuficiencia ovárica prematura no quirúrgica en comparación con sus hermanas. La exposición a tratamientos gonadotóxicos puede resultar en una insuficiencia ovárica durante el tratamiento o inmediatamente de finalizado el mismo. Otras pacientes, con menor daño pueden mantener la función y capacidad reproductiva luego del tratamiento, pero esta puede agotarse a mediano plazo llevando a una insuficiencia ovárica prematura y posteriormente a una menopausia precoz, lo cual acortará su ventana reproductiva y de esta forma su reserva ovárica puede agotarse previo a haber iniciado sus planes reproductivos.

En Uruguay se realizan tratamientos de vitrificación de ovocitos con excelentes resultados pero estos tratamientos no están financiados por el SNIS ni por el Fondo Nacional de Recursos y se trata de procedimientos muy costosos.

Por todo ello, el asesoramiento en el momento del diagnóstico de la enfermedad oncológica acerca de la fertilidad y las alternativas de preservación adecuadas a la enfermedad y tratamiento, así como el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron tratamiento con quimio y/o radioterapia en la edad pediátrica, debe de implementarse en todos los servicios de salud a cargo de equipos interdisciplinarios especializados.

Abordar aspectos vinculados al futuro reproductivo y brindar acceso a tratamientos de preservación de fertilidad (PF) mejora la calidad de vida de los sobrevivientes y aumenta la adherencia al tratamiento, asegurando que pacientes y familiares tengan acceso e información adecuada. Cada institución debe brindar a sus pacientes derivaciones oportunas con técnicos especializados que proporcionen información de calidad. El objetivo es brindar a los sobrevivientes la mejor calidad de vida posible cuando la enfermedad oncológica sea parte de su pasado.

La evidencia científica basada en encuestas realizadas a sobrevivientes y familiares ha demostrado que más del 70% se arrepiente de no haber recurrido a un mejor asesoramiento reproductivo previo al inicio del tratamiento, lo cual demuestra que además de priorizar el inicio del tratamiento adecuado al momento del diagnóstico, también deben tenerse en cuenta otros aspectos, como el asesoramiento sobre fertilidad futura.

1.       Preservación de fertilidad: indicaciones y tratamientos disponibles

Tratamientos para niñas y mujeres

Existen tratamientos estandarizados para preservar la fertilidad femenina y otros que se encuentran en fase experimental. Nos centraremos en dos de ellos.

Criopreservación de ovocitos maduros:

El tratamiento de criopreservación de ovocitos maduros implica la estimulación ovárica controlada mediante el uso de gonadotrofinas (estimulación hormonal) durante nueve a 14 días y posterior aspiración del líquido folicular para obtener ovocitos mediante un procedimiento guiado por ecografía transvaginal. Se realiza bajo sedación.

En pacientes que ya tuvieron la menarca este es el método de elección para preservar la fertilidad y debe ofrecerse siempre que la paciente pueda someterse a un ciclo de estimulación y aspiración folicular. La estimulación ovárica puede iniciarse en cualquier momento del ciclo (“randomstart”) generando así demoras mínimas en el inicio del tratamiento oncológico.

Para obtener los mejores resultados el tratamiento de criopreservación de ovocitos debe ser realizado previo al inicio del tratamiento oncológico. Por este motivo es importante el buen funcionamiento de un servicio de oncofertilidad que permita consultas urgentes y tratamientos rápidos.

En nuestro país se realizan tratamientos de vitrificación de ovocitos con excelentes resultados, pero estos tratamientos no están financiados por el Sistema Nacional Integrado de Salud ni por el Fondo Nacional de Recursos y se trata de procedimientos muy costosos. Desde diciembre de 2019 se está implementando el Programa de Oncofertilidad en la Fundación Pérez Scremini (FPS), basado en una alianza entre la FPS y la Clínica Ginecológica “A” de la Facultad de Medicina, Universidad de la República (UdelaR).

Desde la implementación de este programa se realiza asesoramiento organizado y oportuno a todos los pacientes oncológicos con potencial amenaza de su futuro reproductivo y se ofrecen tratamientos de preservación de fertilidad cuando estos se pueden plantear. La FPS se hace cargo de la cobertura de los costos de los tratamientos habiendo realizado un convenio con el Centro de Esterilidad Montevideo (CEM) que adecuó los costos para hacer esto posible. Desde ese momento las pacientes de la FPS que ya atravesaron la pubertad pueden preservar y proteger su fertilidad futura antes de someterse a tratamientos gonadotóxicos. Es importante destacar que estos tratamientos no implican ningún riesgo para las pacientes desde el punto de vista del pronóstico de la enfermedad ni riesgos de recaída.

Criopreservación de tejido ovárico:

Implica la resección quirúrgica de tejido ovárico y su criopreservación para futura restitución de la función hormonal y/o de la fertilidad. Esta técnica es segura y efectiva con menos de 1% de riesgo de complicaciones menores. Además, no implica demoras en el inicio del tratamiento oncológico. En los últimos 17 años, la criopreservación de tejido ovárico se ha convertido en una técnica aceptada para la preservación de fertilidad en niños y adolescentes con cáncer alrededor del mundo, no considerándose experimental desde el año 2019 según la ASRM.

Los criterios de elegibilidad de esta técnica son los siguientes:

–       Paciente que se someterá a un tratamiento con alto riesgo de gonadotoxicidad (>50%).

–       Pacientes menores de 35 años.

–       Ausencia de patología tumoral conocida a nivel del ovario.

La técnica recomendada es la ooforectomía unilateral (total o parcial), idealmente esta se realiza en combinación con otro procedimiento necesario, por ejemplo, la colocación de un port a cath o algún otro procedimiento que requiera anestesia y utilización de un block quirúrgico.

La óptima utilización de tejido ovárico criopreservado para restitución hormonal o reproductiva sigue bajo constante investigación. La maduración de folículos in vitro es una técnica que brindará oportunidades reproductivas a futuro, pero no es una opción para la restitución de la función hormonal.

Más de 150 nacimientos han sido reportados hasta la fecha luego de reimplantes de tejido ovárico incluyendo una paciente en etapa peripuberal y otra prepuberal en el momento de realizada la ooferectomía.

Un estudio reciente sugiere que las tasas de nacidos vivos y restitución de función hormonal con esta técnica (en mujeres adultas y adolescentes) son mayores a 35% y 65% respectivamente. En Uruguay existe un protocolo abierto para criopreservación de tejido ovárico mediante congelación lenta desde el año 2004 estandarizado por los doctores Francisco Cóppola y Cols.

Se han realizado procedimientos de criopreservación de tejido ovárico para preservación y restitución posterior de la función hormonal. El procesamiento del tejido se lleva a cabo en el Instituto Nacional de Órganos y Tejidos (INDT), del Hospital de Clínicas. Desde el año 2019 se ha retomado la iniciativa de estandarizar tratamientos de criopreservación de tejido ovárico para restitución de la función reproductiva en niñas y adolescentes.

Se está llevando a cabo actualmente un proyecto de investigación básica cofinanciado por el CEM y la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo (ANII). Se trata de una alianza académica (formada por el Laboratorio de Biología de la Reproducción del Departamento de Histología y Embriología de la Facultad de Medicina (UdelaR) y el Center for Reproductive Science de Northwestern University, Chicago, Illinois) y empresarial (CEM). El objetivo de este proyecto es estandarizar la técnica de vitrificación para la ciropreservación de tejido ovárico en un modelo animal utilizando ovinos para luego poder trasladarlo a tejido humano y ofrecer esta técnica a niñas de nuestro país.

Preservación de fertilidad en niños y adolescentes

Las técnicas de preservación de fertilidad en niños incluyen protección gonadal rádica, criopreservación de espermatozoides y criopreservación de tejido testicular.

Criopreservación de espermatozoides:

Es la opción más estandarizada para preservación de fertilidad masculina y debe ser ofrecida a todos los varones peri y post pubertad con enfermedades o tratamientos potencialmente esterilizantes. La calidad de los espermatozoides y la integridad del ADN puede verse comprometida luego de un solo ciclo de quimioterapia, por lo que los tratamientos de preservación de fertilidad deben realizarse previo al inicio del tratamiento. Debe valorarse el desarrollo puberal, ya que este será el mejor indiciador de inicio de producción de espermatozoides.

2.       Programa de oncofertilidad de FPS

Los trabajos científicos publicados han demostrado que la potencial infertilidad futura genera un alto nivel de estrés en pacientes oncológicos pediátricos y sus familiares. Este estrés se ve aliviado prestando especial atención a aspectos que tienen que ver con la fertilidad futura, asesorando sobre potenciales riesgos y brindando opciones de preservación de fertilidad. Trabajando en equipo junto a un equipo de salud mental preparado se puede ayudar a estas familias a sobrellevar el estrés psicosocial que producen las preocupaciones que tienen que ver con la enfermedad y la afectación de la fertilidad a futuro.

Puede resultar muy difícil para las familillas tomar decisiones en cuanto a preservación de fertilidad en tiempos tan limitados. Las decisiones sobre si recurrir o no a tratamientos de preservación de fertilidad tienen que ver con factores tanto externos (recibir la información adecuada, derivaciones oportunas) o internos (miedo a potenciales riesgos, dificultad para pensar en la parentalidad futura). Brindar material educativo basado en la evidencia científica disponible puede ayudar a pacientes y familiares a tomar decisiones acertadas.

En la FPS los pacientes y familiares reciben asesoramiento respecto al potencial impacto en la fertilidad futura previo a la firma del consentimiento informado, al iniciar el tratamiento médico-oncológico. El programa de Oncofertilidad ofrece un asesoramiento oportuno especializado y personalizado a todo paciente antes del inicio del tratamiento y en el caso de que los pacientes estén en condiciones de recurrir a un tratamiento de preservación de fertilidad la FPS hace posible la realización.

Establecer un programa de oncofertilidad ha demostrado aumentar las tasas de acceso a tratamientos de preservación de fertilidad, mejorar la satisfacción de los pacientes y la adherencia al tratamiento.

3.       Policlínica de seguimiento de sobrevivientes al cáncer infantil de FPS

El seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron tratamiento con quimio y/o radioterapia y cirugía en la edad pediátrica debe de implementarse en todos los servicios de salud.

Existen guías y recomendaciones de seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes al cáncer infantil, todas tienen en común la conformación de equipos interdisciplinarios especializados en la temática, así como la implementación de pautas de seguimiento adaptadas al tratamiento recibido por cada paciente.

Las policlínicas de seguimiento son una oportunidad para brindar información sobre riesgos de infertilidad, potencial preservación, salud sexual y anticoncepción. En el caso de que las pacientes tengan una insuficiencia ovárica prematura iatrogénica (como consecuencia del tratamiento recibido), se indica el tratamiento adecuado y los controles necesarios brindando a los sobrevivientes el tratamiento para lograr la mejor calidad de vida posible.

La Policlínica de Seguimiento de Sobrevivientes del Cáncer Infantil funciona en el Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Centro Hospitalario Pereira Rossell – Fundación Pérez Scremini. Está integrada por un grupo interdisciplinario conformado por oncólogos pediátricos, endocrinólogos, ginecólogos, psicólogos y apoyo de psiquiatra infantil, servicio social, odontología y psicopedagogía. En 2019, como parte del Programa Oncofertilidad se incorpora también el rol del especialista en oncofertilidad.

Sus objetivos son:

– Detectar y manejar los efectos tardíos resultantes del tratamiento de la enfermedad oncológica en diferentes áreas que incluyen: médico, social, psicológico, nutricional, familiar y laboral, detección precoz de segundos tumores con el objetivo de mejorar la calidad de vida y de asistencia de estos pacientes.

– Prevenir e identificar los problemas en forma precoz para realizar intervenciones oportunas.

– Promover un estilo de vida saludable y monitorización pautada del estado de salud.

– Apoyar en diferentes aspectos según la detección de problemas y la demanda, y trabajar en coordinación con centros asistenciales de referencia para la realización de exámenes y tratamientos.

– Coordinar la transición para la continuación del seguimiento con equipos asistenciales de adultos al momento del alta de esta policlínica.

– Llevar el registro nacional de sobrevivientes y efectos tardíos detectados.

4.       Anticoncepción

Igual de importante que abordar la posible infertilidad iatrogénica es abordar la posibilidad de embarazos no deseados en los sobrevivientes, por lo que siempre debemos asesorarlos sobre anticoncepción. Incluso pacientes con diagnostico de insuficiencia ovárica prematura pueden embarazarse (5%-10%).

Conclusiones

La discusión oportuna sobre preservación de fertilidad y un programa dedicado a facilitar el proceso mejorará la calidad de vida de los pacientes sobrevivientes y sus familias. El trabajo interdisciplinario es uno de los aspectos más importantes para un programa exitoso, enmarcado en el contexto de un abordaje integral de la problemática del niño con cáncer y sus familias desde el momento del diagnóstico y durante todo el seguimiento posterior, años después de finalizado el tratamiento.