R3D en Lipidología es reducir el riesgo residual dislipémico que persiste aún en aquellos pacientes a pesar de los diferentes tratamientos hipolipemiantes, sobre todo con el uso de estatinas, que han sido los fármacos más seguros y efectivos en prevención cardiovascular desde su descubrimiento en la década del 70 y aún alcanzando las metas de los niveles de LDL hay nuevos eventos, vinculados al riesgo residual lipídico que puede llegar a alcanzar al 70%. Figura1 (1).
Figura 1. Porcentaje de riesgo cardiovascular residual (Tomado de Ferdinand K.C).
Diferentes estudios clínicos han demostrado que con estatinas, un descenso de 40 mgrs en los valores de LDL se acompaña de una reducción de 25% a 30% de los eventos cardiovasculares (CV), siendo un éxito terapéutico. Figura 2 (2).
Figura 2. La reducción en los niveles de LDL lleva a un descenso de los eventos CV tanto en prevención primaria (línea roja) como en prevención secundaria (línea amarilla) con diferentes estatinas y vs placebo. (Tomado de Kastelein J.J.P, 1999)
Diferentes causas explicarían el riesgo residual persistente. Las estatinas son más efectivas para reducir las LDL que las apolipoproteínas B (APO B) dónde se incluyen otras lipopartículas como IDL, VLDL, Lp remanentes ricas en TG (VLDLr) y la propia Lp(a), que es muy aterotrombogénica. Las IDL son altamente vulnerables a la oxidación y tienen una menor afinidad por el R/LDL, por ende menor su catabolismo, mayor afinidad por los proteoglicanos de la pared arterial con atrapamiento exacerbado y mayor aterogenicidad.
Otras causas serían los niveles bajos de HDL (hipoalfalipoproteinemia) las que al ser enriquecidas en TG y deficientes en Col, son más susceptibles de ser degradadas, además de las HDL disfuncionales no cumpliendo con el transporte reverso del Col. Se asocia también anormalidades en el metabolismo de los QM con un franco aumento postprandial de TG y de APO B48, constituyéndose una tríada lipídica o dislipemia metabólica: aumento de TG, bajo HDL y aumento de LDL que al asociarse a insulinoresistencia, inflamación crónica y obesidad abdominal conduce al riesgo cardiometabólico (RCM).
En este grupo de pacientes que persisten en alto riesgo (AR) se debería evaluar estos tópicos lipídicos, conocer su nivel de APO B y el cociente APO A1/APO B como hace varios años lo ha planteado Jean Charles Fruchart (Lille/Francia), como mejor discriminador de riesgo que el propio cociente Col/HDL. En este sentido hemos estudiados algunos pacientes desde 1989 con ese cociente (APOA1/APO B). Figura 3.
Figura 3. Determinación del cociente APO A1/APO B realizada a un paciente de 54 años (Marzo/1989).
La importancia de calcular el Col No HDL, que habitualmente no se informa en el perfil lipídico e integra partículas mas pequeñas que las LDL, como IDL, Lp(a) y lipopartículas remanentes, dando una mejor aproximación a la carga aterogénica.
La persistencia de estos pacientes en AR, a pesar de los diferentes tratamientos, ha conducido a crearse la Fundación R3i (Residual RiskReductioniniciative), presidida por el propio Fruchart, internacional, académica y multidisciplinaria con el objetivo de estudiar este RRL (Riesgo Residual Lipídico). Según diferentes estudios hasta el 77% de los pacientes con eventos CV habían sido tratados con estatinas, por lo que se deberá recurrir a otras estrategias farmacológicas, controlar y prevenir los demás FR así como disminuir la prevalencia de dislipidemiaaterogénicao metabólica, la que es elevada en Latinoamérica como lo han demostrado estudios como CARMELA (3) y el INTERHEART (4).
Cuando tratamos estos pacientes cardiometabólicos (síndrome metabólico, diabéticos dislipémicos) muchas veces el juicio clínico solo puede llevarnos a subestimar el riesgo. Cuando son “equivalentes coronarios”, son de mucha importancia los antecedentes familiares prematuros de eventos CV, es decir antes de los 50 años en varones y antes de los 60 años para mujeres. Si además presenta una LDL por encima de 190 mgrs cobra relevancia la hipercolesterolemia familiar (HF), candidatos a estudios genéticos para confirmar mutaciones del gen que codifica el R/LDL, como mutación de Noruega, de Columbia entre otras, mutaciones que se han estudiado en un grupo de pacientes desde el 2014 a la fecha, totalizando mas de 60 pacientes (comunicación personal).
Es importante establecer categorías de riesgo según las normas ACC/AHA 2013, aunque habiendo dejado de lado los objetivos numéricos del Col y LDL, en caso de pacientes con IAM, ACV o coronariopatías que son de muy AR, establecieron como candidatos a estatinas de forma intensiva con altas dosis (5). El tratamiento se debe instituir lo más precozmente posible ya que son pacientes de muy AR. También caen en esta categoría los diabéticos, SM o ambos con eventos previos y en caso de no haber hecho algún evento vascular se debería calcular el riesgo y valorar otros elementos como PCR, puntaje de calcio coronario o LDL más de 160 mgrs, podrían darnos más elementos para iniciar el tratamiento y así prevenir los eventos clínicos (IAM, ACV).
Objetivos terapéuticos
En pacientes con un evento vascular previo o diabético con FR, el objetivo sería llegar a valores de LDL por debajo de 70 mgrs, de Col No HDL menos de 100 mgrs y APOB menos de 80 mgrs. En cambio sin eventos previos CV pero con FR, las metas serían < 100 mgrs de LDL, Col No HDL < 130 mgrs y una APOB < 90 mgrs/dl (triple meta) y en los de muy AR < 85 mgrs. Tabla 1. En todos los casos el HDL debería superar los 40mgrs en hombres y de 50 mgrs en mujeres con niveles de TG no superando los 150 mgrs.
Tabla 1. Metas lipídicas para pacientes con riesgo cardiometabólico (ADA/ACC 2008), valores que actualmente son aún menores (Consenso EAS/ESC, 2019).
Con esta triple meta podrían disminuirse en algo el riesgo residual dislipémico (R3D) no dependiente de LDL, al tener en cuenta el Col No HDL ofreciendo una mejor aproximación de la verdadera carga aterogénica.
Miembros de EAS/ESC 2019 han sido más estrictos aún en su consenso de este año que en Maastricht en el 87 Congreso Europeo de Aterosclerosis, planteándose en aquellos pacientes de muy AR metas más allá de las clásicas de LDL < 70 mgrs/d y que no siempre son fáciles de alcanzar incluso con dosis intensivas de estatinas debiéndose asociar Ezetimibe y anticuerpos monoclonales específicos para bloquear la PCSK9 (Alirocumab:PRALUENT 75 o 150 mgrs) o Evolocumab: REPATHA 140 mgrs).
Las guías europeas (2016) han mantenido los objetivos numéricos (6) y en este sentido en 2019 plantean niveles cada vez más bajos del LDL < 55 mgrs para los pacientes de muy AR, incluso < a 40 mgrs para los casos más graves con recurrencias de eventos CV (7). Un Col No HDL < 85 para los de muy AR, < a 100 para los de AR y <130 para los de moderado R. Los valores para APOB serían < 65, 80 y 100 mgrs/dl para los de muy AR, alto y moderado R respectivamente.
Los resultados se han demostrado en estudios como IMPROVE-IT, en estudios con inhibidores de PCSK9, CTT (metaanalisis) y estudio FOURIER con una fuerte disminución de los eventos CV con niveles cada vez más bajos de LDL (8), (9), (10), (11).
Tabla 2
Tabla 2. Estudios recientes que muestran la eficacia de alcanzar niveles de LDL < 55 mgrs con estatinas a altas dosis masezetimibe y o inhibidores de PCSK9 (Tomado de Lorenzzati,A.)a)Baigent C, et al. Lancet 2010; 376: 1670 – 1681; b) Cannon CP, et al. N Engl J Med 2015; 372: 2387 – 2397; c) Sabatine MS, et al. N Engl J Med 2017; 376: 1713 – 1722; d) Schwartz GG, et al. N Engl J Med 2018; 379: 2097 – 2107. CTT: cholesterol tratmenttrialists collaboration, IM: infarto de miocardio, AI: angina inestable.
Las nuevas guías establecen como premisa fundamental LDL bajarlo tanto como sea posible si buscamos prevenir eventos, la nueva meta es < 55 mgrs para paciente de muy AR y < 70 mgrs para los de AR. Si no se llega alcanzar los objetivos con estatinas a las dosis máximas toleradas se asocia ezetimibe y en último caso inhibidores de PCSK9 sería lo indicado. En pacientes con eventos CV recurrentes se recomienda una meta de LDL inferior a 40 mgrs (Cuadro I).
Cuadro I Nuevas categorías de R/CV según EAS/ESC guías 2019.
En pacientes con TG por encima de 200 mgrs, las Estatinas son de primera elección y si persisten elevados los valores se aconseja omega 3 (EPA) a partir del estudio REDUCE-IT (12).
Con respecto a la Lp(a) las guías europeas aconsejan una determinación por lo menos una vez en la vida, teniendo en cuenta su capacidad muy aterotrombótica y que nosotros hemos realizado la primera determinación en diciembre 1996 (Figura 4).
Figura 4.Primera determinación de Lp(a) realizada en el interior del país en 1996, 148 mgrs y a partir de esa fecha actualmente reunimos mas de 100 casos estudiados con Lp(a) siendo el valor mas alto encontrado 226.40 mgrs en una paciente de 42 años y con ACV tromboembólico a nivel occipital.
Un metaanálisis que reúne 36 estudios con Lp(a) con 126.634 participantes demuestra que tener niveles por encima de 30 mgrs aumenta el riesgo CV 3.5 veces (13).
En los casos por encima de 30 mgrs solamente hoy contamos con los inhibidores de la PCSK9 que disminuye los niveles entre 25% a 35% (14), (15).
Se redefinen niveles de riesgo con pacientes con enfermedad CV aterosclerótica, DM2 con daños de órganos blanco, HF, IRC severa y síndromes coronarios agudos son considerados de muy AR, como se ve en el Cuadro I.
Las nuevas recomendaciones consolidan que las LDL cuanto más bajos sus niveles mejor y menos riesgos de eventos (Figuras 5 y 6).
Figura 5. Han descendido con los años los niveles de LDL a considerar para reducir los eventos cardio y cerebro vasculares.
Figura 6. Niveles de LDL como metas terapéuticas según el riesgo cardiovascular del paciente.
El algoritmo a seguir es como se describe en le Figura 7.
Figura 7. Algoritmo para manejo farmacológico de descenso de LDL.
Con estas nuevas pautas debemos ajustar más aún la evaluación de riesgos CV para un tratamiento eficaz y oportuno, y poder reducir así la brecha del riesgo residual persistente, disminuyendo los eventos clínicos.