Tumores neuroendocrinos de origen pulmonar

Luongo M.
Dinardi M.
García Fontes M.
Durand E.
Unidad de Oncología Torácica del Instituto Nacional del Cáncer.

Resumen del caso clínico:
Paciente de 65 años, sexo femenino, con excelente estado general, PS 1, K 90%, con APO de CBPCNP tipo adenocarcinoma túbulo papilar tratada con lobectomía inferior izquierda en el 2016, la IHQ informó carcinoma de estirpe neuroendocrina, estadio IA.
Asintomática hasta el 2019 cuando se realiza TC de TAP de control que informa secundarismo óseo en T2 y L3, recibiendo RDT paliativa analgésica con excelente resultado.
Presenta además lesión lítica en humero que se fija quirúrgicamente y recibe RDT complementaria post operatoria.
Se solicita perfil molecular de la pieza operatoria siendo el EGFR y el PDL1 ambos negativos.
Se inicia Docetaxel como tratamiento pal. sistémico con excelente tolerancia.
Posteriormente en nuevo control en 2019 con TAC se evidencia un secundarismo hepático múltiple, y en agosto del 2020 se solicita nueva TAC que informa progresión lesional a nivel hepático.
Se suspende Docetaxel y se realiza PTP hepática que confirma tumor neuroendocrino a primitivo pulmonar de alto grado.
Se presenta en ateneo polivalente del Instituto Nacional del Cáncer con la propuesta de realizar tratamiento con Everolimus y Octreotide, se aprueba por unanimidad de los presentes, realizándose un recurso de amparo para obtener las citadas drogas, con lo cual la paciente comienza tratamiento oncoespecífico.
Se mantiene estable hasta enero del 2022, cuando concurre con declinación funcional y se diagnostica Covid-19, por lo que se traslada a sanatorio del Hospital Español donde permanece hospitalizada teniendo una buena evolución al momento de esta publicación.

Introducción
Los tumores neuroendocrinos pulmonares tienen una prevalencia de uno a dos casos por 100.000 habitantes y representan el 0,5% de todos los tumores. Por su naturaleza silente se estima que su incidencia puede llegar al 8,4% por 100.000 habitantes según un estudio realizado en especímenes quirúrgicos y autopsias.
La mayoría de los TC se encuentran en el tracto gastrointestinal (67,5%), siendo los TCP el segundo grupo en frecuencia.
No obstante, la epidemiologia de los tumores carcinoides pulmonares ha cambiado en las últimas décadas, así como la incidencia de TCP diferentes al carcinoma de células pequeñas, habiéndose duplicado en los hombres y triplicado en las mujeres.
La distinción entre tumores carcinoides típicos y atípicos fue descrita en 1944. Recién en 1972 Arrigoni propone criterios histológicos diferenciales para separar los tumores carcinoides, observando un comportamiento más agresivo de los tumores carcinoides atípicos.

Histología
Las células neuroendocrinas conocidas como células de Kultschitsky, células de Feyter y células APUD se encuentran en la membrana basal de la superficie del epitelio y en las glándulas bronquiales.
Se encuentran en forma aislada o en grupos, en este caso se denominan cuerpos neuroepiteliales.
Los tumores carcinoides se derivan de las células de Kultschitsky, cuyo estudio histológico revela positividad a la tinción con plata y a los marcadores de tejido neuroendocrino, como enolasa neuroespecífica, sinaptofisina y cromogranina.
Una de las sustancias mejor caracterizadas es la serotonina, sintetizada de su precursor 5-hidroxitriptofano, por la enzima decarboxilasa acida.
La serotonina es metabolizada por la enzima monoaminooxidasa a acido 5 –hidroxiindolacético que se excreta por la orina.
Además de la serotonina, se encuentran corticotropina, histamina, dopamina, neurotensina, prostaglandinas, sinaptofisina, cromogranina A y C, enolasa neuronal específica, péptido intestinal vasoactivo, gastrina, calcitonina y calicreína.

Tumourlet
El término tumourlet se refiere a las proliferaciones pequeñas solo detectables por microscopía, descubiertas de manera incidental, se consideran una hiperplasia neuroendocrina, muy rara vez presentan metástasis y se encuentra habitualmente compromiso ganglionar, aunque si las lesiones pulmonares son clínicamente evidentes es mejor considerarlas carcinoides pequeños.
La diferenciación entre tumores pequeños y los carcinoides es imprecisa y se toma como valor arbitrario un diámetro de 0,5 cm.
Se asocian a bronquiectasias y son múltiples se asocian a enfisema pulmonar.

Carcinoides típicos
Los carcinoides típicos y atípicos se consideran neoplasias malignas de bajo grado y constituyen 1% a 2% de los tumores pulmonares.
Clínicamente se presentan con hemoptisis, neumonía obstructiva, infección pulmonar recidivante y disnea. La edad media de presentación es 55 años.
En niños y adolescentes es el tumor bronquial más frecuente.
Se asocian a síndromes paraneoplásicos como el síndrome carcinoide, síndrome de Cushing y acromegalia. Pueden aparecer en la clínica de un síndrome de MEN 1 o en formas familiares sin mutación del gen MEN1.
Los TC pueden ser centrales o periféricos, los centrales tienen un tamaño medio de 3 cm y tienen componente endobronquial en forma de masa polipoide que protruye hacia la luz.
Los TC periféricos son más pequeños de 2,5 cm, en el parénquima subpleural y muchas veces no presentan relación anatómica con la pared bronquial.
Son bien delimitados, pero no encapsulados, múltiples y se asocian a tumorlets.
Muchos de ellos, 8% a 39% tienen calcificaciones intratumorales.
A la microscopía, los TCT presentan morfología neuroendocrina, menos de dos mitosis por diez campos de gran aumento y ausencia de necrosis.
Los TCA presentan morfología neuroendocrina, pero de dos a diez mitosis por CGA o necrosis.
Ambos TCT y TCA se caracterizan por su arquitectura organoide y morfología uniforme. Con células eosinofilas y cromatina granular.
Múltiples patrones histológicos que pueden coexistir trabecular, glandular, acinar, folicular, papilar, esclerosante, fusiforme y difuso.
En ambos se puede observar invasión vascular.
Presentan euploidía entre 5% a 32% de los TCT y en 16% a 79 % de los TCA.
La aneuploidía no indica necesariamente un mal comportamiento biológico.
Los TCT pueden tener diferenciación melanocítica.
El pleomorfismo nuclear es un mal indicador de potencial metastásico.

Carcinoides atípicos
Se reconocen por su actividad mitótica aumentada y la necrosis.
Por IHQ son similares a los TCT, aunque se ve pérdida de la proteína S100 a medida que aumenta la atipia.
La aneuploidía ocurre en los TCT y en los TCA, pero es más común en los últimos.
El Ki67 es mayor en los TCA que en los TCT.
Estas características le confieren al TCA un comportamiento intermedio entre los TCT y los del carcinoma de células pequeñas de pulmón.
La diferenciación entre ambos tumores neuroendocrinos se basa en el conteo de mitosis.
Los TCA tienen de dos a diez mitosis por CGA y focos de necrosis.

Carcinoma a células pequeñas
La necrosis es común. Las mitosis son numerosas y los núcleos de células adyacentes se ven presionados uno contra otro, lo que genera una característica denominada moldeamiento.
Pueden contener alguna cantidad de
mucina.
Las células en avena clásicas tienen un núcleo picnótico, denso y citoplasma escaso. La IHQ muestra un amplio rango de citoqueratinas, los marcadores más usados son la cromogranina A y la sinaptofisina.

Carcinoma neuroendocrino a células grandes
Tumores compuestos por células con cantidades moderadas de citoplasma y un núcleo que muestra agrupamiento periférico de cromatina, nucléolo prominente y mucha actividad mitótica.
Este patrón recuerda al padrón carcinoide, con características de IHQ como presencia de cromogranina, sinaptofisina y actividad neuroendocrina demostrada por técnicas moleculares.
Tienen tasas mitóticas muy altas de 70 a 80 por mm2 en 10 CGA y zonas de necrosis más extensas.

Clínica
Los pacientes con TCT se encuentran en la quinta década de la vida, de localización perihiliar, los pacientes presentan neumonía recurrente, tos, hemoptisis y dolor torácico.
Las manifestaciones neuroendocrinas pueden estar dadas por la secreción ectópica de corticotropina, causa del 1% de los síndromes de Cushing, también hay acromegalia por secreción ectópica de factor liberador de hormona del crecimiento.
El síndrome carcinoide propiamente dicho con rubor, sudoración y diarrea ocurre en menos de 5% de los casos.
La mayoría de los CBP se originan en los bronquios centrales y se ven en la FBC como nódulos de bordes lisos y color rojo cereza que protruyen en la vía aérea. Otras veces el crecimiento es endobronquial en forma de pólipos.
Los tumores carcinoides típicos hacen metástasis ganglionares en 6% a 9 % de los casos, las metástasis a distancia a hígado, pulmón, cerebro y huesos son aún menos frecuentes.
La sobrevida es aproximadamente del 90% a los cinco años.
Los TCA representan el 11% de los carcinoides pulmonares, de localización periférica, en la sexta década de la vida, con un comportamiento clínico más agresivo, 30% a 70% pueden hacer metástasis. La supervivencia a cinco años está entre 40% a 60%.

Tratamiento
El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Si el tumor es menor de 2 cm puede hacerse una resección en cuña. Siendo mayor de 2 cm la resección de elección es la lobectomía. Puede además realizarse linfadenectomía mediastinal radical.
Como alternativas terapéuticas tenemos la resección endoscópica con láser en los TCT y terapia multimodal en los TCA. La PQT y la RDT adyuvante no han demostrado mejoría. No obstante, hay autores que recomiendan la quimioterapia adyuvante en TCA. Otros grupos usan RDT posoperatoria cuando hay compromiso mediastinal.

Discusión
Se sabe que la presentación clínica más frecuente de los TCT está dada por la ubicación, en general central, y la forma más frecuente de presentación son las neumopatías repetidas.
La localización más frecuente es el LMD y el LSI. Tienen alta vascularización, mejorando su distinción de una atelectasia obstructiva o de una condensación mucopurulenta.
Por su ubicación central, la mejor forma de tomar una muestra para diagnóstico anatomopatológico es la FBC, aunque 30% de estos tumores tienen áreas de calcificación.
La mayoría de las veces el tumor carcinoide de pulmón se manifiesta por hemoptisis, tos o disnea, que reflejan la presencia de obstrucción bronquial.
El síndrome carcinoide es raro como forma de presentación de los TCP. Es más frecuente la presentación como cuadro canalicular exudativo infeccioso por la presencia de obstrucción bronquial.
La edad de presentación es entre la segunda y cuarta décadas de la vida.
El diagnostico de los TCP se hace con imagenología y FBC.
El PET-TC no tiene aún una función bien definida, aunque sirve para identificar metástasis ocultas, su sensibilidad varia del 14% al 100%, dado la escasa actividad que presenta con la fluorodesoxiglucosa.
No obstante, como los TC presentan receptores de somatostatina se ha empezado a realizar PET-TC con análogos de la somatostatina.
Es de recordar que los síndromes paraneoplásicos por secreción de serotonina y ACTH son más frecuentes en TNE de origen gastrointestinal que en TNE de origen pulmonar.
El tratamiento de elección en TNE de baja malignidad es la cirugía, resección endobronquial o citoreducción mecánica con FBC, láser, crioterapia o electrocauterización. Como no son sensibles a la quimioterapia, la primera elección es la quirúrgica del tumor primario y aun de las metástasis únicas.
Cuando se trata de un CPCP es la radio quimioterapia concurrente con compuestos de platino.
Actualmente y con el cambio de paradigmas que atraviesan los tratamientos oncológicos, drogas como el atezolizumab se están incorporando al arsenal terapéutico de los CPCP.

Bibliografía

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