El mundo se enfrenta a un aumento en la incidencia y prevalencia de la diabetes mellitus, un peligro “silencioso” para la salud en el siglo XXI y un desafío para los médicos, los pacientes, los sistemas sanitarios y los gobiernos a nivel global. La diabetes es una de las enfermedades conocidas desde hace más tiempo y de las más estudiadas.
El descubrimiento de la insulina es una ocasión ineludible para rememorar y reflexionar sobre la historia de la diabetes, que ofrece un panorama general del desarrollo de la ciencia médica.
Los hechos que marcan el estudio de los mecanismos de la diabetes y del desarrollo de su tratamiento son muy numerosos. La historia de esta enfermedad contiene observaciones clínicas asombrosas y grandes aciertos; oportunidades perdidas, errores y trabajos improductivos, controversias, resultados refutados, descubrimientos simultáneos e independientes y redescubrimientos, así como hallazgos casuales y éxitos sorprendentes.
A partir del simple registro de manifestaciones ostensibles de la diabetes como el aumento del volumen urinario 1500 años a. C., el conocimiento de esta enfermedad evolucionó del vínculo con el riñón a los islotes del páncreas, y finalmente, a la extracción y la purificación de la insulina.
Hasta las últimas décadas del siglo XIX, la diabetes se consideró una enfermedad de los riñones. Un proceso lento llevó a identificar y conectar la micción excesiva con la presencia de azúcar en la orina y el páncreas. Transcurrieron más de 1500 años desde la primera referencia a la enfermedad en el Papiro de Ebers, en 1550 a. C., hasta que Galeno postulara que la diabetes era una enfermedad renal.
Más de 1500 años después, en 1674, Thomas Willis (1621-1675) detectó el sabor dulce de la orina. Las observaciones de Thomas Cawley en 1788; Apollinaire Bouchardat (1809-1886) en 1845 y Étienne Lancereaux (1829-1910) en 1877, fundamentaron la hipótesis de una afectación del páncreas en la diabetes, pero no obtuvieron una aceptación general hasta que surgieron las pruebas experimentales en animales.
En 1889, Joseph Freiherr von Mering (1849-1908) y Oskar Minkowski (1858-1931) demostraron que la remoción del páncreas de un perro causaba diabetes mellitus. Sin embargo, no se sabía cómo ese órgano, cuando funcionaba adecuadamente, controlaba la glucosa en sangre. Se consideraron muchas explicaciones, a menudo exóticas como que el páncreas sano producía una enzima que degradaba la glucosa o que eliminaba de la sangre un agente nocivo que interfería con el uso de la glucosa, o segregaba un mensajero químico que ejercía un control sobre el metabolismo de la glucosa, de tal manera que su ausencia provocaba el aumento de la glucosa en la sangre y en la orina.
Varios investigadores adhirieron a esta última hipótesis. La diabetes quedó conceptuada como una enfermedad endocrina cuando fue provocada en perros, y posteriormente, se aisló un extracto pancreático capaz de controlarla. La etapa de la diabetes como enfermedad de los riñones terminó, pero no la relación diabetes-riñón.
Pasaron más de cincuenta años antes de que se estableciera que la diabetes era causada por la carencia de una sustancia (hormona) y que los islotes de Langerhans eran el sitio de formación de esta. En 1916, Sir Edward Albert Sharpey-Schafer (1850-1935) sugirió denominar insulina a esa hormona.
Minkowski y otros trataron sin éxito de aislar esta sustancia. Experiencias pioneras en el tratamiento de la diabetes experimental, mediante la administración de extractos pancreáticos o de implantes subcutáneos de tejido pancreático a perros pancreatectomizados, obtuvieron resultados negativos o parciales, con algunas excepciones.
El intento de administrar un extracto de páncreas o la glándula fresca a los pacientes con diabetes fracasó porque la hormona proteica era destruida por las enzimas proteolíticas, y cuando el extracto era administrado por vía endovenosa, los efectos adversos eran muy importantes. Además, las técnicas de detección de glucosa en la sangre y la orina eran imprecisas dificultando la evaluación de los resultados.
En la última década del siglo XIX y las dos primeras del siglo XX, varios investigadores prepararon extractos de páncreas que fueron utilizados para reducir la glucemia y la glucosuria en animales experimentales, manteniendo viva la esperanza de obtener un extracto pancreático capaz de controlar la diabetes.
Entre ellos se destacan los trabajos de Marcel Eugène Émile Gley (1857-1930), Georg Ludwig Zuelzer (1870-1949), Thomas Fraser (1872-1951), Lydia Maria Adams DeWitt (1859-1928), Ernest Lyman Scott (1877-1966), Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931), Israel Simon Kleiner (1885-1966) y Moses Barron (1884-1974). Muchos tuvieron comienzos en falso o llegaron a obstáculos insalvables en su momento. Los adelantos de la anatomía patológica, la patología experimental y la clínica fueron necesarios, pero no suficientes para el éxito completo de los trabajos de Banting y Best.
En 1921, el médico cirujano Frederick Grant Banting (1891-1941) y el estudiante de medicina Charles Herbert Best (1899-1978), después de meses de intenso trabajo, obtuvieron un extracto de insulina en el laboratorio de metabolismo de carbohidratos de la Universidad de Toronto (1), cuyo director era el profesor John James Richard Macleod (1876-1935), contando en la fase de purificación del extracto pancreático con la colaboración del químico James Bertram Collip (1892-1965).
El 14 de noviembre de 1921, día de su aniversario, Banting presentó con Best sus conclusiones en una reunión del club de revistas de la Sociedad Fisiológica de la Universidad de Toronto, proporcionando la evidencia concluyente de la existencia de la secreción interna del páncreas, la insulina. Desde 1991, el 14 de noviembre de cada año se conmemora el Día Mundial de la Diabetes.
El 19 de enero de 1922, el extracto purificado de páncreas fue aplicado al primer paciente diabético tratado con resultados satisfactorios. El 19 de junio de 1922, el equipo de investigadores canadienses de Toronto llegó a un acuerdo con la empresa Eli Lilly and Company para desarrollar la producción industrial y comercialización de la insulina de origen animal, el primer producto disponible en el mundo para el tratamiento de la diabetes. El uso temprano de la insulina en niños diabéticos que estaban muriendo por inanición asombró a todos los involucrados en el proceso y al mundo.
El 26 de octubre de 1923, Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1923 por el descubrimiento de la insulina.
La insulina fue la primera hormona en ser aislada, la primera en ser medida por radioinmunoensayo, una de las primeras proteínas cristalizadas, la primera en ser secuenciada, una de las primeras en ser sintetizadas in vitro y la primera proteína recombinante producida y aprobada como medicamento. Su descubrimiento fue un hito en la historia de la medicina y uno de los descubrimientos científicos más importantes del siglo XX.
Investigadores de ciencias básicas de diversas nacionalidades fueron reconocidos mundialmente: Wilhelm Falta (1875-1950), August Steenberg Krogh (1874-1949), Theodor Svedberg (1884-1971), Bernardo Alberto Houssay Laffont (1887-1971), Hans Christian Hagedorn (1888-1971), Luis Federico Leloir (1906-1987), Sir Harold Percival Himsworth (1905-1993), Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (1910-1994), Rachmiel Levine (1910-1998), Philip Hugh-Jones (1917-2010), Frederick Sanger (1918-2013), Solomon Aaron Berson (1918-1972), Rosalyn Sussman Yalow (1921-2011), Gerald Reaven (1928-2018), Donald Frederick Steiner (1930-2014), Ralph Anthony DeFronzo, Mladen Vranic (1930-2019), Gian Franco Bottazzo (1946-2017), George Stephen Eisenbarth (1947-2012) y David E. Goldstein. Varios de ellos recibieron el Premio Nobel por descubrimientos relacionados con la insulina, entre ellos, dos argentinos.
El legado de los investigadores clínicos consiste en observaciones originales sobre la enfermedad, que resisten la prueba del tiempo y abren el camino hacia nuevas investigaciones y opciones terapéuticas.
Recordamos la trayectoria de médicos pioneros en la educación y tratamiento de las personas con diabetes, que contribuyeron para el desarrollo de la diabetología: Frederick Madison Allen (1874-1964), Elliott Proctor Joslin (EPJ, 1869-1962) y Priscilla White (1900-1989) en Estados Unidos; Rossend Carrasco i Formiguera (1892-1990) en España; Robert (Robin) Daniel Lawrence (1892-1968) en Inglaterra; Ernesto G. Roma (1887-1978) en Portugal; Jørgen Pedersen (1914-1978) en Dinamarca; Henri Georges Lestradet (1921-1997) en Francia; Ragnar Hanas en Suecia; Pedro Escudero (1877-1963), Alfredo Sordelli (1891-1967) y Venancio Deulofeu (1902-1984) en Argentina; Francisco Arduíno Verri, José Procópio do Valle y Bernardo Leo Wajchenberg (1926-2017) en Brasil y César Bordoni Posse, Perla María Temesio Sportuzzo (1920-1983), Francisco Roca, María Luisa Saldún de Rodríguez (1902-1966) y Víctor Scolpini en Uruguay, entre otros.
La diabetes mellitus comprende un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común la hiperglucemia crónica y las complicaciones microvasculares, macrovasculares y neurológicas resultantes de esta afección.
En la década de 1930, la observación de que no todos los pacientes respondían a la insulina (2) llevó a distinguir las dos formas clásicas de presentación de la diabetes: la diabetes insular o diabetes sensible (diabetes infanto-juvenil) y la diabetes resistente a la insulina o diabetes insensible (diabetes del adulto), actualmente denominadas diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, respectivamente (3,4).
Aunque varias nomenclaturas y criterios diagnósticos para la diabetes habían sido propuestas, la primera clasificación universalmente aceptada se publicó en 1979 (5). Este fue el punto de partida para la realización de estudios básicos, clínicos y epidemiológicos comparables, estudios multicéntricos y metanálisis, y contribuyó para la toma de decisiones en la práctica clínica.
El descubrimiento de la insulina tuvo un impacto dramático en la vida de las personas con diabetes tipo 1 al detener la muerte que era inevitable y permitir a los pacientes llevar una vida larga, productiva y placentera. La mejora de las formulaciones de insulina y de los métodos de aplicación flexibilizaron el tratamiento y mejoraron la calidad de vida.
Las últimas décadas han sido testigos de un progreso tecnológico sin precedentes. Primero, el automonitoreo mediante glucómetros inteligentes y el uso de los análogos de la insulina, y posteriormente, el desarrollo del monitoreo continuo de glucosa, los sistemas de infusión continua de insulina y la bomba de insulina con el sensor integrado simplificaron la vida de los pacientes.
En la era de la biotecnología, la solución definitiva en el futuro parece depender del trasplante de páncreas o islotes y de los esfuerzos en busca de la cura de la diabetes, especialmente para las personas insulinodependientes.
La insulina, en lugar de poner fin a la búsqueda del tratamiento de la diabetes, le dio un nuevo estímulo. Tan pronto como se encontró que la insulina era inefectiva por vía oral, se hicieron intentos para modificar la hormona y protegerla contra la digestión tríptica.
Se realizaron estudios sobre la degradación enzimática de la insulina, buscando inhibidores de su inactivación o destrucción periférica. Se examinaron sistemáticamente centenas de compuestos orgánicos e inorgánicos por su posible uso como sustitutos de la insulina: ácidos carboxílicos, alcoholes, aminas, amidinas, carbamatos, colorantes, derivados de urea, ésteres, esteroides, éteres, metales pesados, quinonas, sustancias con azufre y vitaminas, entre otros.
Se investigaron varias medicinas populares que habían sido utilizadas por vía oral durante mucho tiempo. La medicación, aunque superior en la vía de administración, debía ser probada en cuanto a su eficacia y seguridad. Pocos extractos de lo que popularmente se denominó insulina vegetal parecían tener alguna actividad hipoglucemiante —la levadura, la cebolla, los frijoles y las judías verdes francesas—, pero el resultado no superaba al alcanzado con la dieta y muchos tenían efectos secundarios tóxicos.
El reconocimiento de que las sulfonamidas tenían una acción hipoglucemiante y el aislamiento de las biguanidas de un vegetal llevó a la introducción de los medicamentos antihiperglucémicos orales: las biguanidas, que aumentan la sensibilidad a la insulina, y los hipoglucemiantes orales: las sulfonilureas, que estimulan la secreción de la insulina.
El estudio de la etiopatogenia de los mecanismos responsables de la diabetes tipo 2, la determinación de la insulina plasmática, los estudios epidemiológicos y los grandes ensayos clínicos condujeron a nuevos conocimientos sobre la prevención, la progresión y el desarrollo de las complicaciones crónicas de esta enfermedad (6).
La disponibilidad de nuevos fármacos dirigidos a revertir los defectos fisiopatológicos cada vez mejor conocidos de ese tipo de diabetes, y la introducción en las últimas décadas de medicamentos con diferentes mecanismos de acción y asociados a seguridad cardiovascular y protección renal, promete un tratamiento combinado individualizado, más eficaz y seguro para esos pacientes, aproximándonos a la medicina de precisión.
La diabetes es un paradigma en la historia de la ciencia y de la medicina. Su tratamiento fue pionero en la atención integral y la educación para el autocuidado de pacientes con enfermedades crónicas.
La endocrinología agrupa enfermedades que han sido representadas por figuras grotescas en obras de artistas famosos: la ginecomastia de Tutankamón, el bocio de Cleopatra, la mujer exoftálmica de Leonardo da Vinci, entre otras.
En 1849, Claude Bernard usó por primera vez el término “secreción interna” y el fisiólogo Arnold Adolph Berthol (1803-1861) demostró la existencia de una secreción interna en gallos. Recién en 1905, Ernest H. Starling utilizó el término “hormona”.
La diabetología, una rama sólida de la endocrinología, ocupa un lugar de destaque dentro de la medicina. Impulsada por médicos pertenecientes a diferentes especialidades (endocrinólogos, médicos internistas y pediatras), ha luchado para constituirse como una especialidad independiente, basada en las particularidades de la diabetes como condición crónica, que comprende un amplio espectro de presentaciones clínicas y exige profesionales dedicados y adiestrados específicamente para trabajar en equipo junto a estos pacientes.
En nuestra región, en 1975, se creó el curso de especializados en diabetología de la Escuela para Graduados de la Sociedad Argentina de Diabetes, pionera en el Río de la Plata, de la que egresaron centenas de especialistas en diabetes de Argentina y de diversos países latinoamericanos, incluido Uruguay.
En Uruguay, el 11 de mayo de 2007 se realizó la conferencia inaugural del Posgrado de Diabetología de la Universidad Católica del Uruguay/UCU, implementado mediante un convenio con la SDNU. El 04 de julio de 2014, la Escuela de Graduados aprobó la Diplomatura Multiprofesional en Diabetes de la Universidad de la República/Udelar.
En 1921, mientras Banting estudiaba la función de los islotes de Langerhans y trabajaba en su proyecto para extraer la insulina del páncreas de perros, Joslin publicó el artículo “La prevención de la diabetes mellitus” en una prestigiosa revista internacional, en el que destacó que “las muertes de diabéticos pasan desapercibidas, a diferencia de las causadas por enfermedades infecciosas. Tal vez la razón para esa aparente negligencia sea el difundido pesimismo cuanto a la prevención de las enfermedades crónicas, en contraste con el optimismo prevalente con relación a los resultados obtenidos en la prevención de las enfermedades agudas” (7). En 1946, veinticinco años más tarde, Joslin sostuvo que la diabetes se desarrollaba como una epidemia y debía ser considerada un problema de salud pública.
Décadas después, la diabetes fue considerada un importante problema de salud pública por la Organización Mundial de la Salud. En 2020, la población mundial de diabéticos era de 463 millones, y para 2040 la proyección es de más de 642 millones. Aunque la diabetes se asocia con una esperanza de vida reducida, las perspectivas para las personas con diabetes, ahora una enfermedad crónica, mejoraron notoriamente y los pacientes suelen llevar vidas productivas durante varias décadas después del diagnóstico. Fue necesario recorrer un largo y arduo camino para superar el empirismo que originalmente caracterizó el conocimiento de esta enfermedad y adquirir los conocimientos que tenemos actualmente (8).
En el último medio siglo hubo mayores transformaciones en el área de la diabetes que las acumuladas en los casi treinta siglos precedentes. Los esfuerzos para alcanzar niveles normales de glucosa en sangre en pacientes diabéticos han mejorado sustancialmente con los progresos científico-tecnológicos, y especialmente con la biotecnología. No obstante, la prevalencia creciente de la diabetes y su progresión ocasionan a largo plazo un aumento de la morbimortalidad, comprometiendo millones de vidas cada año (9).
Los fascinantes progresos de la medicina han modificado el tratamiento de enfermedades como el cáncer, la diabetes, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad respiratoria crónica, permitiendo la sobrevida de los pacientes a largo plazo. Sin embargo, el proceso de transición epidemiológica observado en las últimas décadas ha implicado un aumento sostenido de la carga por esas enfermedades crónicas, catalogado como una pandemia. Ellas son las responsables de 60% del total de muertes y 45% de la carga de enfermedad a nivel global.
Además, estas enfermedades no afectan por igual a los diferentes grupos sociales y regiones geográficas. En las últimas décadas se formularon compromisos de alto nivel para acelerar la acción mundial contra las enfermedades no transmisibles (10). No obstante, el mundo no está encaminado para alcanzar los objetivos de desarrollo sostenible de reducir la mortalidad prematura por estas enfermedades en 30% entre 2015 y 2030.
Las grandes experiencias mundiales fueron modificando los conceptos sobre la diabetes como enfermedad crónica y su relación con la obesidad, cambiando la vida de los millones de personas afectadas o en riesgo. La medicina del estilo de vida es un enfoque basado en evidencia que busca prevenir, tratar e incluso revertir enfermedades reemplazando conductas no saludables por otras saludables -plano alimentar, actividad física regular, manejo del estrés, no abuso de sustancias peligrosas, sueño adecuado y sistema de apoyo emocional-, incentivando la conciencia del poder de elección en los cuidados de la salud (11).
Intervenciones costo-efectivas para impedir o retardar el desarrollo del tipo más frecuente y evitable de diabetes, la diabetes tipo 2, podrían contribuir para cubrir los elevados costos del control estricto de la diabetes tipo 1, enfermedad que no puede ser evitada, pero sí controlada, viabilizando así la vida plena de niños, adolescentes y jóvenes diabéticos (12).
Bibliografía
(1) Banting FG, Best CH. The internal secretion of the pancreas. J Lab Clin Med 7(5):251-66, 1922
(2) Himsworth HP. Diabetes Mellitus: Its differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet 227(5864):127-30, 1936.
(3) Eisenbarth GS. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med 314(21):1360-68, 1986.
(4) Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37(12):1595-1607, 1988.
(5) National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28:1039–57, 1979.
(6) DeFronzo RA. Banting Lecture. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 58:773-95, 2009.
(7) Joslin EP. The Prevention of Diabetes. JAMA 76(2):79-84, 1921.
(8) Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329 (14):977-86, 1993.
(9) Ogurtsova K, Da Rocha Fernandes JD, Huang Y, Linnenkamp U, Guariguata L, Cho NH, Cavan D, Shaw JE, Makaroff LE. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract 128:40-50, 2017.
(10) Organización Mundial de la Salud. Es hora de actuar: Informe de la Comisión independiente de alto nivel de la OMS sobre enfermedades no transmisibles. Ginebra (Suiza): OMS, 2018.
(11) Bortheiry AL. Otra medicina posible. Reflexiones desde la práctica profesional y la docencia. 1.a ed. Montevideo: Ed Artemisa, 2019.
(12) Bortheiry AL. La diabetes a cien años del descubrimiento de la insulina. Progresos en la investigación básica y clínica y su expresión en el diagnóstico y tratamiento. 1.a ed. Montevideo: Ed Artemisa, 2022.